科學家揭示堿基類似物調節體細胞重編程新機制

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉晶團隊等在《細胞與生物科學》（Cell & Bioscience）上發表了題為Epigenetic reshaping through damage: promoting cell fate transition by BrdU and IdU incorporation的研究論文。該研究揭示了堿基類似物BrdU和IdU通過DNA損傷修復途徑調控組蛋白乙酰化和DNA去甲基化從而促進體細胞重編程的分子作用機制，同時在多個重編程系統中驗證并發現了其劑量與作用結果之間的相關性。

該研究基于實驗室前期建立的化學成分明確的高效化學重編程體系，其中BrdU作為堿基類似物在該系統中發揮著至關重要的作用，但機制尚不明確。堿基類似物具有隨機整合到基因組中的特征，其隨機性如何參與精密的體細胞重編程過程，同時體細胞重編程本質是表觀遺傳重編程的過程，這種影響基因組的作用方式最終如何調控表觀遺傳重編程是該研究擬解決的關鍵科學問題。

研究發現BrdU可在化學重編程過程兩個階段發揮作用并可被IdU替代。在第一階段即體細胞向XEN-like轉變階段，BrdU/IdU的持續處理會造成DNA的損傷累積，通過小分子干擾雙鏈斷裂的主要修復通路ATM（ataxia telangiectasia-mutated）可顯著降低化學重編程的效率。XEN-like狀態關鍵基因Gata4、Sox17、Sall4的H3K9和H3K27乙酰化會在堿基類似物處理下特異性上調。而ATM的激活伴隨著磷酸化-乙酰化的級聯反應，因此得出堿基類似物可通過誘導DNA損傷激活ATM信號通路造成損傷位點的乙酰化累積，從而調控基因表達。第二階段XEN-like狀態往多能性轉變的過程中，DNA甲基化是主要的限制因素，堿基類似物造成的持續損傷可使新合成的DNA雙鏈失去原有的甲基化修飾，從而起到DNA去甲基化的作用。

團隊進一步在轉錄因子介導重編程系統中驗證了該機制的普遍性，并建立了以BrdU為核心的KLF4與SOX2（KS）高效體細胞重編程系統。在該系統中，BrdU仍可通過ATM信號通路激活XEN基因進而促進體細胞重編程進程，同時發現了堿基類似物在不同重編程系統的分子作用特點，總結了其劑量與作用結果之間的相關性。

研究發現BrdU/IdU可以激活DNA損傷修復途徑（HRR），導致組蛋白乙酰化和全基因組DNA去甲基化增加，從而調節體細胞重編程。該研究揭示了基因組與表觀遺傳在體細胞重編程中的互作關系，為細胞命運轉變的機制提供了新的見解。

相關研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等的資助。

Brdu和Idu通過DNA損傷修復途徑調節體細胞重編程