近日，西安交通大學第一附屬醫院腫瘤放療科教授韓蘇夏團隊主導完成的重要研究成果在《自然—細胞生物學》發表。 該研究首次揭示肝癌細胞通過ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11信號軸抵抗放化療的關鍵機制，為破解腫瘤治療抵抗難題提供了全新干預靶點。
鐵死亡（ferroptosis）是一種依賴鐵離子積累和脂質過氧化的新型細胞死亡方式，與腫瘤發生和放化療敏感性密切相關。盡管活性氧（ROS）被廣泛認為在脂質過氧化及鐵死亡中發揮關鍵作用，但癌細胞如何感知ROS，并逆轉藥物誘導的細胞死亡（包括但不限于鐵死亡）的機制仍不清楚。
前期研究發現，在鐵死亡誘導或氧化應激條件下，肝癌細胞中O-GlcNAc修飾水平顯著升高，然而OGT和OGA蛋白表達水平未發生明顯變化，鐵死亡也未影響O-GlcNAc供體分子UDP-GlcNAc的含量，提示O-GlcNAc修飾水平上升可能源于OGT酶活性的增強。進一步通過LC-MS/MS分析發現，活性氧（ROS）升高可氧化OGT催化結構域中保守的Cys845位點，形成亞磺酸化修飾。Cys845的亞磺酸化修飾顯著增強OGT的酶活性，從而促進底物蛋白的O-GlcNAc修飾。
進一步研究表明，OGT通過促進SLC7A11的轉錄，增強細胞對胱氨酸的攝取，從而抵抗鐵死亡。敲低OGT可顯著下調SLC7A11的表達，而過表達OGT或抑制其去糖基化酶OGA則可增強SLC7A11的表達水平。
綜上所述，本研究揭示在治療抵抗的肝癌細胞中，OGT被顯著激活，并作為ROS的感應器，驅動O-GlcNAc信號增強。激活的ROS–OGT–FOXK2–SLC7A11信號軸通過抑制鐵死亡，促進癌細胞放化療抵抗。靶向該通路有望重新激活鐵死亡，為克服腫瘤治療抵抗提供全新策略。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01722-w
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