以心室擴大、心臟收縮功能下降為主要表現的擴張型心肌病（DCM）是心衰的重要病因之一。多數擴張型心肌病患者發展為終末期心衰，由于缺乏有效藥物，確診后兩年內的生存率不到60%。近日，上海市第十人民醫院心內科徐大春/徐亞偉課題與同濟大學生命科學與技術學院教授魏珂課題組聯合，在《循環》雜志發表論文，闡述了一種具有特殊功能的蛋白分子Jmjd4，可有效賦能心肌細胞、維持細胞能量代謝的穩態，有望成為擴張型心肌病以及其他代謝功能障礙型心臟病的全新治療靶點。
面對棘手的擴張型心肌病，近年來學術界的研究集中于表觀遺傳學領域，一類稱為“結構域蛋白”的蛋白分子Jmjd進入了研究者視線，既往研究證實，該類蛋白在心臟肥大和纖維化的病理過程中扮演了重要角色。Jmjd蛋白是一個大家族，其中的“老四”Jmjd4可以讓DNA“翻譯”為蛋白質這一進程盡快結束，那它在心肌細胞的能量代謝中發揮了什么作用？為此，該團隊對Jmjd4展開了重點研究。
研究人員分析了人類擴張型心肌病、小鼠心肌肥厚及心梗組織中Jmjd4表達情況，發現其在心臟疾病中表達明顯上調，表明Jmjd4很可能是心衰進展過程中的重要效應蛋白。通過基因敲除，研究人員讓實驗用小鼠的心肌細胞無法合成Jmjd4蛋白，結果發現實驗鼠出現擴張型心肌病，在心室擴張的同時還伴有嚴重的病理性重塑，與臨床中心衰患者的病理表現一致。由此可見，Jmjd4蛋白對心衰有保護作用，但其中的機制人們并不清楚。
研究團隊又采用全轉錄組測序、免疫共沉淀與聯合質譜技術，發現Jmjd4蛋白發揮心肌保護作用的“關鍵助手”——丙酮酸激酶2號亞型（Pkm2）與細胞的能量代謝高度相關。推測它通過作用于細胞的能量供應站——線粒體，給病變受損的心肌細胞注入更多能量，從而大大提升修復效率，改善預后。
為驗證上述推測，研究人員給實驗鼠使用一種可以激發丙酮酸激酶2發揮更高生物活性的物質，結果發現小鼠的心衰癥狀顯著改善，說明丙酮酸激酶2很有可能是擴張型心肌病代謝干預治療的普適性靶點。
該項研究成果為治療擴張型心肌病提供了新思路——借助特殊蛋白分子為病損細胞注入能量，可有效維持心肌細胞和心臟功能穩態，從而延緩乃至逆轉病程。
相關論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064121
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