研究揭示腦血管維持乳酸穩態調節成體神經發生認知機制

　　乳酸長期以來被認為是有害的代謝終產物，但是近年來的研究顯示乳酸可以作為重要能量底物和信號分子影響神經細胞功能，提示大腦乳酸穩態可能對于中樞神經系統穩定運行至關重要。哺乳動物大腦海馬區可以通過成體神經發生不斷產生新生神經元，參與學習記憶以及情緒調控等功能。乳酸對海馬區成體神經發生具有怎樣的影響，對此人們仍然知之甚少。腦血管作為神經干細胞重要的微環境分泌細胞因子影響神經干細胞自我更新和分化，但是腦血管內皮細胞是否參與乳酸穩態調控依然不清楚。

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所郭偉翔研究組聯合軍事醫學研究院生命組學研究所、蛋白質組學國家重點實驗室楊曉團隊和華大基因楊煥明團隊的研究發現，哺乳動物腦中的乳酸水平影響成體神經發生，并揭示了腦血管通過維持乳酸穩態調節成體神經發生的新機制。腦血管內皮細胞PTEN基因敲除導致海馬區成體神經干細胞過度增殖和分化障礙，海馬依賴性學習和記憶能力顯著下降，并伴隨腦中乳酸濃度顯著增加，而海馬區乳酸注射可以模擬PTEN基因敲除小鼠的表型。進一步通過對腦血管內皮細胞進行RNA測序，發現單羧酸轉運蛋白MCT1在腦血管內皮細胞高表達并受PI3K/Akt信號通路負調控。MCT1從中樞神經系統轉運乳酸進入外周血，以維持腦內乳酸穩態。進一步建立腦血管內皮細胞MCT1基因敲除小鼠，首次在體內證實了腦血管內皮細胞MCT1維持腦內乳酸穩態的重要生理功能。此外，腦血管內皮細胞過表達MCT1或者腦血管內皮細胞Akt1基因敲除，均可提升PTEN基因敲除小鼠的腦內乳酸水平，挽救其成體神經發生障礙，恢復其海馬依賴性學習和記憶能力。該研究首次揭示了腦血管維持大腦乳酸穩態、調控成體神經發生和認知功能的重要生理功能和全新機制，提供了腦血管內皮細胞PTEN/Akt信號通路上調MCT1，調節腦中過量乳酸轉運進入外周血的新模型。

　　該成果于11月21日在線發表于Cell Stem Cell上（DOI:10.1016/j.stem.2019.09.009）。文章標題為Brain endothelial cells maintain lactate homeostasis to control adult hippocampal neurogenesis。研究員楊曉、郭偉翔和中科院院士楊煥明為論文通訊作者。該研究得到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委和中組部青年千人計劃等的資助。

　　圖：腦血管內皮細胞PTEN-Akt-MCT1信號通路維持乳酸穩態并調節成體神經發生和認知功能