研究揭示膽固醇代謝調控魚類卵子質量和胚外組織發育新機制

　　作為卵生動物，魚類早期胚胎發育過程中會產生一類從卵裂期到幼苗期暫時存在的胚外組織，如卵黃合包層，對中內胚層的形成和外包運動至關重要。然而，胚外組織的發育命運是如何被調控的，以及胚外組織中是否存在獨立于胚胎組織的合子基因激活程序，尚未可知。

　　中國科學院水生生物研究所孫永華團隊，研究揭示了一個存在于卵子發生和早期胚胎胚外組織中的“Nanog–cyp11a1–孕烯醇酮（Pregnenolone ，P5）軸”。這一調控軸完美解釋了Nanog促進早期胚胎胚外組織發育，以及協調胚胎組織和胚外組織發育的作用機制。

　　研究團隊發現，膽固醇側鏈裂解酶編碼基因cyp11a1，在nanog突變體的卵子和早期胚胎中的轉錄水平急劇下調。有趣的是，簡單過表達cyp11a1可有效拯救nanog突變體胚胎發育的外包異常、致死性發育缺陷和膽固醇異常累積。

　　進一步研究發現，在卵子發生和早期胚胎胚外組織中，均存在一個Nanog–cyp11a1–P5軸。在卵子發生階段，Nanog激活膽固醇側鏈裂解酶編碼基因cyp11a1的轉錄，促進卵子中膽固醇向P5的轉換、微管組裝、卵子成熟和卵子質量，進而促進早期受精胚卵黃胞質層中，微管的組裝和母源物質向動物極的運輸。

　　為了研究Nanog是如何調控早期胚胎YSL中的合子基因激活（ZGA）程序，科研團隊進一步構建Nanog、Pou5f3和Sox19b等3個先鋒因子編碼基因的敲入品系，用于示蹤3個先鋒因子在早期胚胎發育過程中的動態變化。研究發現，Nanog持續激活YSL核中cyp11a1的轉錄和P5的合成，從而促進胚外組織中的微管組裝、胚胎外包運動，以及Nanog、Pou5f3和Sox19b等先鋒因子向YSL核內的運輸和聚集，有效激活了YSL細胞中依賴于Nanog-cyp11a1-P5軸的ZGA和功能性YSL形成，并誘導中內胚層的發育。

　　研究還發現，斑馬魚cyp11a1母源合子突變體（MZcyp11a1）中存在典型的遺傳補償效應：其旁系同源基因cyp11a2，在突變體卵母細胞和YSL中上調表達，可完美替代cyp11a1催化P5合成從而維持胚外組織正常發育，導致MZcyp11a1并不會出現早期發育的缺陷。

　　該研究揭示了Nanog在調控胚胎細胞命運決定和胚外組織YSL及YCL結構與功能的協調統一性，發現了胚外組織YSL中存在獨立于胚胎組織的ZGA程序，為膽固醇代謝影響魚類卵子質量的作用機制提供了全新的認識。

　　相關研究成果發表在《科學通報》（Science Bulletin）上。