研究揭示潛在肺癌靶點Skp1的小分子抑制劑的作用機制

　　近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉勁松團隊發現，一個結合接頭蛋白Skp1的小分子Z0933M可以抑制SCF E3泛素酶活性，并誘導p53基因依賴的細胞死亡。相關研究成果以A small-molecule Skp1 inhibitor elicits cell death by p53-dependent mechanism為題，在線發表在iScience上。

　　SCF泛素連接酶復合物在腫瘤發生中扮演重要角色。Skp1作為SCF的核心組成部分，其過表達被認為與腫瘤發生的過程中的基因組不穩定性等相關。劉勁松團隊在之前研究中鑒定到SCF復合物中的接頭蛋白Skp1是潛在的肺癌的治療靶標，并發現首個可靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物6-氧-當歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin，6-OAP），而6-OAP細胞活性較弱。

　　為進一步獲得更有效的結合Skp1的小分子化合物，探究Skp1在腫瘤發生中的作用，該團隊針對Skp1的結構進行大量篩選，結合分子動力學研究，發現小分子Z0933M可結合到Skp1的一個疏水口袋。體外實驗發現Z0933M結合Skp1的親和性達到54 nM，并可抑制其和F-box蛋白相互作用；體內實驗顯示Z0933M破壞SCF E3連接酶的組裝，導致依賴泛素化的蛋白降解和信號傳導功能缺陷、細胞周期進程受損以及誘導氧化應激機制產生，進而誘導p53依賴的細胞凋亡。

　　該成果表明Z0933M可作為探索Skp1生理功能和腫瘤發生中的作用機制的工具化合物，并為靶向Skp1的藥物研發提供思路。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、呼吸疾病國家重點實驗室、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、廣東省自然科學基金與中國博士后科學基金等的支持。

Z0993M通過結合Skp1抑制SCF泛素連接酶復合物組裝并導致P53依賴的細胞凋亡示意圖