研究發現菊粉樣果聚糖可通過抑制肝星狀細胞活化改善肝纖維化

　　肝纖維化是由多種慢性肝損傷（如病毒性肝炎、非酒精性肝病、藥物刺激等）引發的異常創傷修復反應。肝纖維化的特征為肝臟內細胞外基質（ECM）的過度沉積。若不及時干預，肝纖維化可能進一步發展為肝硬化或肝細胞癌等終末期肝病，最終導致死亡。目前，除肝移植外，缺少有效的治療肝纖維化的手段。因此，探討肝纖維化的發病機制、探尋可靠的藥物靶點及安全有效的治療藥物頗為重要。

　　肝臟受損時，靜息態的肝星狀細胞（HSC）會迅速活化增殖成肌成纖維細胞，是肝臟ECM主要的分泌細胞，被認為是肝纖維化發生發展的中心環節。因此，靶向HSC活化調控是治療肝纖維化的關鍵思路。

　　中國科學院上海藥物研究所研究員李佳團隊和丁侃團隊，聯合臨港實驗室研究員臧奕與上海中醫藥大學中藥學院研究員王順春，在《碳水化合物聚合物》（Carbohydrate Polymers）上，在線發表了題為Inulin-like polysaccharide ABWW may impede CCl4 induced hepatic stellate cell activation through mediating the FAK/PI3K/AKT signaling pathway in vitro & in vivo的研究論文。該研究報道了在中藥牛膝中分離出的菊粉樣寡糖ABWW可通過調節FAK/PI3K/AKT信號通路抑制HSC活化，從而改善四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化。

　　中藥牛膝具有逐瘀通經、補肝腎、強筋骨的功能，含有大量果聚糖。果聚糖作為普遍存在的天然多糖，對HSC活化及肝纖維化的藥效尚未見報道。本研究將牛膝水提醇沉粗多糖進一步經陰離子交換柱純化得到均一果聚糖ABWW，并對其進行抗肝纖維化活性研究。研究通過分子量測定、單糖組成測定、糖殘基連接方式測定、ESI-MS和NMR圖譜綜合分析發現，ABWW是→2)-β-D-Fruf-(1→和→2)-β-D-Fruf-(1, 6→組成，末端為→1)-α-D-Glcp and →2)-β-D-Fruf residues殘基菊粉類果聚糖。

　　進一步，研究評估了ABWW在抗肝纖維化方面的潛力。在細胞水平上，ABWW可直接抑制TGF-beta誘導的人肝星狀細胞系LX2的活化，以及原代肝星狀細胞的體外自然活化。在動物實驗中，研究使用四氯化碳誘導的小鼠肝纖維化模型進行實驗，發現腹腔注射ABWW可改善小鼠的體重減輕、肝臟系數增加以及血漿中肝功能指標AST和ALT的升高。同時，ABWW抑制了肝臟纖維化因子Fibronectin、Collagen 1和alpha-SMA的表達，降低了血漿中基質金屬蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）和肝臟中羥脯氨酸含量，減緩了肝臟膠原沉積，進而改善了肝纖維化。該研究探討了ABWW的作用機制，發現了其能夠抑制HSC中FAK/PI3K/AKT信號通路的激活，從而抑制HSC的活化，進而改善肝纖維化。

　　該研究首次揭示了菊粉樣果聚糖ABWW在體內和體外均具有抗肝纖維化的活性，為靶向HSC活化治療肝纖維化提供了新的寡糖活性結構。

　　研究工作得到國家重點研發計劃、上海市科技重大專項、國家自然科學基金等的支持。

　　菊粉樣果聚糖ABWW通過抑制HSC活化改善CCl4誘導的小鼠肝纖維化