鹽野義cefiderocol治療肺炎III期臨床療效媲美美羅培蘭

　　日本藥企鹽野義（Shionogi）近日公布了新型抗菌藥cefiderocol（頭孢地爾）治療醫院內肺炎（nosocomial pneumonia，NP）III期臨床研究APEKS-NP的結果。

　　這是一項國際多中心、雙盲、隨機、非劣效研究，旨在評估cefiderocol治療由革蘭氏陽性病原體引起的包括醫院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機相關性肺炎（VAP）、醫療保健相關性肺炎（HCAP）在內的醫院內肺炎的療效和安全性。研究中，患者以1:1的比例隨機分配，接受cefiderocol（每8小時一次，每次3小時內靜脈輸注2g）或大劑量美羅培南（meropenem）（每8小時一次，每次3小時內靜脈輸注2g），住院治療7-14天。此外，2個治療組額外給予利奈唑胺（linezolid）治療至少5天，以提供對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和革蘭氏陰性菌的覆蓋。在治療結束后28天對安全性進行調查，除非出現持續的嚴重不良事件。

　　結果顯示，該研究達到了非劣效性主要終點：在開始研究藥物治療后第14天，cefiderocol治療組與大劑量美羅培蘭治療組在全因死亡率（ACM）方面具有非劣效性（ACM：12.4%[18/145] vs 11.6%[17/146]；差異:0.8，95%CI:6.6,8.2）。此外，cefiderocol與大劑量美羅培蘭相比也達到了多個關鍵次要終點，包括治愈訪視（test-of-cure，TOC）時的臨床結果（64.8% vs 66.7%；差異:-2.0，95%CI:-12.5,8.5）和微生物結果（47.6% vs 48%；差異:-1.4,95%CI:-13.5,10.7）、第28天全因死亡率（21.0% vs 20.5%；差異:0.5，95%CI:-8.7,9.8）。

　　另外的研究結果表明，cefiderocol治療組與大劑量美羅培蘭治療組在改良意向性治療（ITT）群體中對主要目標病原體的臨床治愈率相似：肺炎克雷伯菌（64.6%[31/48] vs 65.9%[29/44]；差異:-1.3,95%CI:-20.8,18.1）、大腸埃希氏菌（63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22]；差異:4.1,95%CI:-25.8,33.9）、銅綠假單胞菌（66.7%[16/24] vs 70.8%[17/24]；差異:4.2，95%CI:-30.4,22.0）、鮑曼不動桿菌（52.2%[12/23] vs 58.3%[14/24]；差異:-6.2,95%CI:-34.5,22.2）。

　　研究中，沒有觀察到以外的安全信號，cefiderocol治療組與大劑量美羅培蘭治療組之間治療出現的不良事件（TEAE）發生率相似：TEAE（87.8% vs 86.0%）、治療出現的嚴重不良事件（SAE：36.5% vs 30.0%）、藥物相關SAE（2.0% vs 3.3%）、因TEAE導致的停藥（8.1% vs 9.3%）、導致死亡的TEAE（26.4% vs 23.3%）。

　　鹽野義首席醫療官Tsutae “Den” Nagata表示：“來自APEKS-NP研究的數據提供了有意義的證據，表明cefiderocol有潛力成為重癥肺炎住院患者的有效治療選擇。這項研究中，近60%的患者接受了通氣治療，約33%的患者在治療前經歷過治療失敗。最近，一些新的抗生素已被引入以解決一些碳青霉烯類耐藥感染，但它們沒有解決所有耐藥革蘭氏陰性病原體。臨床醫生迫切需要新的治療方法來克服多重耐藥機制。”

cefiderocol分子結構式（圖片來源-eBiochemicals）

　　cefiderocol是一種新型的鐵載體頭孢菌素，具有獨特的穿透革蘭氏陰性菌細胞膜的作用機制：cefiderocol與三價鐵結合，并通過細菌鐵轉運蛋白，通過細胞膜外膜被積極地轉運至細菌細胞內。這種特洛伊木馬策略允許cefiderocol在細菌細胞周質中達到更高的濃度，結合受體并抑制細菌細胞壁的合成。

　　值得一提的是，cefiderocol是首個進入III期臨床開發的鐵載體頭孢菌素，體外研究顯示，該藥對世界衛生組織（WHO）確定的具有最高優先權的所有革蘭氏陰性菌具有強勁活性，包括關鍵的耐碳青霉烯革蘭氏陰性非發酵鮑氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、難治性耐碳青霉烯腸桿菌科。cefiderocol開發用于死亡率很高且存在嚴重未滿足醫療需求的疾病領域。

　　此前，cefiderocol治療復雜性尿路感染（cUTI）的臨床研究APEKS-cUTI已于2017年成功完成。結果顯示，該研究達到了臨床治愈和病原菌根除的主要終點。cefiderocol治療組有72.6%的患者實現了臨床治愈和病原菌根除，亞胺培南+西司他丁鈉治療組患者比例為54.6%。嚴重副作用方面，cefiderocol治療組為4.7%，對照組為8.1%。

　　目前，cefiderocol的新藥申請（NDA）正在接受美國FDA審查，該機構將在2019年11月14日作出審查決定。之前，FDA已授予cefiderocol合格傳染病產品（QIDP）資格。此外，cefiderocol的上市許可申請（MAA）于今年3月獲歐洲藥品管理局（EMA）受理。

　　抗生素耐藥性（AMR）是一個急需解決的健康負擔。僅在美國和歐洲，每年就有5.6萬人死于抗生素耐藥感染。如果不采取任何措施，每年將有1千萬人死于抗生素耐藥感染，到2050年，全球經濟負擔將100萬億美元。