癌癥靶向治療為何“敗走麥城”

　　靶向治療，是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

　　除了常規的手術、放療、化療、生物治療和中醫中藥治療外，針對腫瘤在器官組織、分子水平的靶點不同，可以使用不同的靶向治療技術進行靶點治療。局部的病灶靶點可以用局部靶向消融治療、靶向放射治療、放射性粒子植入靶向內照射治療、高能聚焦超聲治療、血管內介入治療和局部藥物注射治療。

　　抗癌戰斗已經打響了近50年。醫生們手中的腫瘤特異性殺傷武器，開始總能神奇地遏制腫瘤生長。例如，Tarceva（厄洛替尼）能以肉眼可見的速度消滅EGFR基因突變誘發的肺癌細胞。然而，包括Tarceva在內的其他靶向藥物的治療效果僅能維持1-2年，之后大多數肺癌患者都會復發。再次用藥，病情可以得到緩解，然而藥效的維持時間大幅縮水。在這些反復的拉鋸戰中，癌細胞會逐漸占了上風，最終殺死病人。這些一開始屢戰屢勝的腫瘤武器，為何會越來越“落魄”呢？

　　紐約冷泉港（CSHL）的Raffaella Sordella博士發來報道，向我們解釋了為什么有些癌癥能夠逃避腫瘤靶向治療的殺傷性攻擊。

　　根據Sordella博士課題組的研究，某些腫瘤耐藥機制可以形容為“腫瘤的潛伏策略”：腫瘤病灶附近的一小部分細胞能夠演變為腫瘤細胞的“臥底”。這些被初次治療放過了的細胞，隨著時間的推移將由一顆種子成長為致命的毒瘤。

　　Sordella說，眾所周知腫瘤內部細胞具有異質性，它們由特征完全不同的腫瘤細胞組成。腫瘤內部的細胞差異通常由非遺傳機制造成，包括細胞信號轉導在內，腫瘤細胞通過釋放細胞因子和小分子蛋白質與病人免疫系統細胞交戰，不斷調整腫瘤自身形態。

　　伴隨著腫瘤的進化也會產生基因突變。有時這些突變會導致其他基因的活性發生改變，幫助腫瘤進一步地破壞細胞。

　　Sordella課題組用實驗證據表明，事實上表型多樣性也可以促進腫瘤的遺傳多樣性，從而幫助腫瘤生存、茁壯成長、并最終導致病人死亡。

　　腫瘤的表型多樣性即腫瘤細胞形態的非遺傳性變化，如表面標記、細胞反應等。

　　這個結論的發現與TGF-β（轉化生長因子β）信號通路的激活有關。他們發現在肺癌患者組織樣本和患者細胞的原代培養細胞系中，有一群特定的腫瘤細胞的TGF-β能夠被非遺傳的機制激活。

　　發現這些細胞的TGFP-β下調了參與DNA修復的基因表達，導致DNA損傷修復活動減弱，單細胞測序分析結果顯示基因拷貝數（copy number alterations ，CNAs）發生改變，這些不均衡的CNAs堆積使這些腫瘤細胞呈現更多樣化的發展趨勢。

　　該課題組不僅完成了原代癌細胞體外模型驗證，還通過與亨廷頓醫院以及LIJ合作，進一步對真實肺癌患者進行了結果檢驗。

　　Sordella指出，已經有研究顯示遺傳多樣性的增加能夠擴大病毒或細菌的種群，使其更好的適應環境變化。如今Sordella的團隊成功地闡述了人類癌細胞的遺傳多樣性積累，伴隨DNA修復機制的損傷會導致腫瘤耐藥。

　　根據這項研究結果Sordella認為，在腫瘤形態發生的早期階段，消滅遺傳變異尚不穩定的腫瘤細胞，或可改善最終的治療結局。

　　為了試圖找到這些腫瘤細胞的弱點，Sordella與CSHL客座教授，英國劍橋癌癥研究所的Gregory Hannon博士合作，通過全基因組范圍的shRNA篩查（了解shERWOOD-UltramiR shRNA試劑的詳細信息），鑒定了一些可能的治療靶點，比如能刺激參與了免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能的IL-6（白細胞介素6）。將靶向治療與局部IL-6抑制劑相結合，也許能改善腫瘤復發問題。目前多個IL-6抑制劑已經進入臨床試驗，將其與其他形式的抗癌治療手段相結合的試驗正在進行。