用兩種抗癌藥物同時治療乳腺腫瘤改變腫瘤基因的表達

　　 伊利諾伊大學Zeynep Madak-Erdogan教授及其研究團隊在一項新的研究中發現，同時用兩種抗癌藥物治療乳腺腫瘤可以通過兩條不同的基因通阻止腫瘤細胞產生內分泌抵抗。

　　ERα（+）乳腺癌腫瘤患者中大多數病人的死亡是由于其腫瘤細胞對內分泌治療產生了抗性進而導致腫瘤轉移的發生。因此，我們迫切需要新的治療方法來抵抗ERα（+）乳腺癌腫瘤產生內分泌抵抗，重新使其對現有內分泌治療敏感。

　　伊利諾伊大學Zeynep Madak-Erdogan教授及其研究團隊在一項新的研究中發現，同時用兩種抗癌藥物治療乳腺腫瘤可以通過兩條不同的基因通阻止腫瘤細胞產生內分泌抵抗。此研究闡明了聯合靶向ERα和核轉運蛋白XPO1可防止腫瘤細胞產生內分泌抗性的有效機制。該研究發表于最新的《Cancers》雜志。

　　雖然內分泌治療目前是激素反應性乳腺癌治療的最有效形式，但是一些患者要么不響應，要么隨著時間的推移會對藥物產生耐藥性。這種情況稱為內分泌抵抗，這會導致腫瘤細胞發生轉移，最終導致患者死于激素反應性乳腺癌。

　　根據研究小組的先前研究，研究人員認為激素受體Erα和核轉運基因XPO1兩種共同作用可引起內分泌抵抗。同時，藥物selinexor可以阻止XPO1蛋白的功能，4-OHT可以抑制雌激素受體對激素的反應，聯合使用這兩種藥物可能比單獨使用更為有效。

兩種藥物對基因表達的影響

（來源：Combined Targeting of Estrogen Receptor Alpha and XPO1 Prevent Akt Activation, Remodel Metabolic Pathways and Induce Autophagy to Overcome Tamoxifen Resistance）

　　在2016年發表于Molecular Endocrinology的一項研究中，Madak-Erdogan的研究小組發現，表達較高水平的XPO1和其他核轉運基因的女性患者更可能產生內分泌抗性。

　　在目前的研究中，該團隊使用4-OHT或selinexor以及兩種藥物聯合使用來治療內分泌抗性腫瘤細胞，進而明確這些治療方案中的每一種藥物是如何影響腫瘤的存活和功能的。他們發現，這種藥物組合在降低腫瘤細胞活力方面比單獨使用藥物更有效。當他們在乳腺癌小鼠模型中測試這三種治療方法時，他們發現4-OHT和selinexor的組合比單獨使用一種藥物能夠更快和更完全地消滅腫瘤細胞。

　　在分析人類內分泌抗性乳腺腫瘤的遺傳活動時，他們發現該藥物組合增加了100多個基因的表達，并降低了其他132種不受這兩種藥物影響基因的表達。該藥物組合似乎通過降低與內分泌抗性和轉移相關基因的活性來維持腫瘤的清除工作，這其中包括調節控制細胞存活、增殖和遷移的Akt調節的信號通路基因的表達。

　　在內分泌抗性腫瘤中，XPO1通過調節Akt的活性幫助細胞發生突變，其通過重新調節乳腺癌細胞的代謝，為它們提供新的生存或轉移條件。通過降低某些基因的表達，4-OHT和selinexor組合可以阻止腫瘤細胞激活這些信號通路，當針對腫瘤單獨使用這兩種藥物的其中一種藥物時，這種信號通路仍可被激活。

XPO1抑制劑對Akt通路的抑制

（來源：Combined Targeting of Estrogen Receptor Alpha and XPO1 Prevent Akt Activation, Remodel Metabolic Pathways and Induce Autophagy to Overcome Tamoxifen Resistance）

　　因此，這項研究證實聯合阻斷激素受體Erα和核轉運基因XPO1，可通過抑制Akt調節的基因表達，進而避免腫瘤細胞出現內分泌抗性，這為激素敏感型乳腺癌的治療提供了關鍵的信息。