清華生科院Cell子刊：衰老過程中NAD下降和腫瘤發生關聯

　　清華大學生命科學學院的研究人員發表了題為“ROS-mediated 15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase Degradation via Cysteine Oxidation Promotes NAD+-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition”的文章，揭示了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的降低通過活性氧分子介導的抑癌因子15-羥基前列腺素脫氫酶（15-PGDH）的降解驅動細胞發生上皮-間充質轉化（EMT），提示補充NAD前體如維生素B3可以抑制腫瘤的發生和發展。

　　這一研究成果公布在Cell出版社旗下Cell Chemical Biology雜志上，文章的通訊作者為清華大學生科院鄧海騰教授，第一作者為王瑋璇。

　　NAD是最重要的生物分子之一，在幾乎所有的生理過程中都發揮著重要的作用。大量的研究證明在衰老過程中，哺乳動物的NAD水平由于CD38表達量的上升而降低，并伴隨活性氧分子（ROS）水平的增加，而補充NAD前體可以延緩衰老并預防衰老相關疾病的發生。腫瘤的發生和發展也與衰老有著密切的關系。

　　在這項研究中，鄧海騰研究組在非小細胞肺癌以及結腸癌細胞中構建了CD38過表達的穩轉細胞系，發現CD38過表達或FK866（NAD合成限速酶NAMPT的抑制劑）處理會引起細胞內NAD水平的下降和ROS水平的增加，而NAD水平的下降直接驅動細胞發生EMT過程。EMT在腫瘤的發生、發展以及轉移過程中都發揮著重要的作用。

　　研究人員進一步的分析發現NAD的下降導致15-PGDH蛋白的降解。15-PGDH是前列腺素E2(PGE2)合成酶COX-2的拮抗劑，是結腸癌、胃癌、肺癌等腫瘤中重要的抑癌基因。

　　鄧海騰研究組證實ROS引起15-PGDH的降解并導致PGE2的大量增加，而過表達15-PGDH可以抑制EMT過程。分析還發現蛋白酶體和自噬體都參與了15-PGDH的降解過程，并且其降解不是通過經典的泛素化-蛋白酶體通路，而是通過15-PGDH的第44位半胱氨酸殘基的氧化磺酸化。Cys44的突變可以抑制或加強15-PGDH的降解。

　　更重要的是，補充NAD前體可以抑制15-PGDH的降解和EMT過程。這項研究揭示了衰老過程中NAD下降和腫瘤發生與發展之間的關系，并提示NAD前體可以預防腫瘤的發生和發展。