鑒于利培酮對中樞神經系統的作用，與其它作用于中樞神經系統的藥物合用時應當慎重。
利培酮可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激動劑的作用。
上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。
與已知會延長QT間期的藥物合用時應謹慎。
卡馬西平及其他CYP3A4酶誘導劑
在一項精神分裂癥患者的藥物相互作用試驗中，將11例受試者口服利培酮的劑量在3周內逐漸滴定至6mg/日，隨后與卡馬西平合用3周。在合用期內，利培酮及其活性代謝產物9-羥基利培酮的血漿濃度下降約50%，而卡馬西平的血漿濃度未顯示變化。當利培酮與其他已知的CYP3A4酶誘導劑（如：苯妥英、利福平和苯巴比妥）合用時，也會引起利培酮和9-羥基利培酮總血漿濃度的下降，而降低本品的療效。在開始與卡馬西平或其他已知的CYP3A4酶誘導劑合用時，因本品的劑量可能需要調整，故應在最初的4-8周內對患者進行密切監測。劑量調整可考慮增加本品劑量或加服利培酮口服制劑。一旦停止合用卡馬西平或其他CYP3A4酶誘導劑，本品的劑量需要重新評估，必要時，應降低其劑量。在計劃停用卡馬西平或其他CYP3A4酶誘導劑之前的2-4周內，患者可使用較低劑量的本品，以便調整預期的血藥濃度增加。停用卡馬西平或其他CYP3A4酶誘導劑時，推薦使用本品推薦劑量25mg治療的患者保持此劑量，除非臨床上判斷需將劑量降至12.5mg或中斷治療。
氟西汀和帕羅西汀
CYP2D6酶抑制劑對氟西汀和帕羅西汀（20mg/日）可分別增加本品的血藥濃度2.5-2.8倍和3-9倍，但對其抗精神病活性成份血藥濃度的影響較小。氟西汀對9-羥基利培酮的血漿濃度無影響。帕羅西汀使9-羥基利培酮的濃度下降約10%。當開始或停止與氟西汀或帕羅西汀合用時，醫生應重新確定本品的劑量。當考慮開始使用氟西汀或帕羅西汀時，患者可在開始前的2-4周內使用較低劑量的本品，以便調整預期的血藥濃度增加。開始使用氟西汀或帕羅西汀時，推薦使用本品推薦劑量25mg治療的患者保持此劑量，除非臨床上判斷需將劑量降至12.5mg或中斷治療。在開始使用本品時，已接受氟西汀或帕羅西汀的患者可考慮12.5mg的起始劑量。尚未研究停止使用氟西汀或帕羅西汀對利培酮和9-羥基利培酮藥代動力學的影響。
本品對鋰、丙戊酸鹽、地高辛或托吡酯的藥代動力學無臨床相互作用。重復給予口服利培酮（每次3mg，每日2次）對鋰的暴露量AUC或血漿峰濃度Cmax無影響（n=13）。與安慰劑相比（n=21），重復給予口服利培酮（每次4mg，每日1次），對丙戊酸鹽（1000mg/日，每日3次）給藥前、平均血藥濃度和AUC無影響。但在合用利培酮后，丙戊酸鹽Cmax升高了20%。利培酮（每次0.25mg，每日2次）沒有顯示出對地高辛藥物代謝動力學的臨床相關作用。托吡酯略微降低利培酮的生物利用度，對本品中的抗精神病活性成份無影響。因此，該相互作用基本上不具有臨床意義。
酚噻嗪類抗精神病藥、三環抗抑郁藥和一些β-阻斷劑會增加本品的血藥濃度，但不增加其抗精神病活性成份的血藥濃度。阿米替林不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但對其抗精神病活性成份的影響很小。紅霉素（CYP3A4酶抑制劑）不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏和多萘哌齊通過CYP2D6酶代謝，對利培酮和抗精神病活性成份的藥代動力學參數無顯著影響。利培酮是較弱的CYP2D6酶抑制劑，故不會明顯抑制加蘭他敏和多萘哌齊的藥代動力學。當和其他高度蛋白結合的藥物一起服用時，不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。體外研究顯示，通過其他CYP同工酶（包括1A1、1A2、2C9、2C19和3A4）代謝的藥物時利培酮代謝的弱抑制劑。
藥代動力學/藥效學交互作用
在任何考察療效和安全性的Ⅲ期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發現活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性癥狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系癥狀評定量表）評分變化之間存在關聯。