PID的臨床表現由于病因不同而極為復雜，但其共同的表現卻非常一致，即反復感染、易患腫瘤和自身免疫性疾病。
1.反復和慢性感染 是PID最常見的臨床表現。
(1)感染發生的年齡：大約40%于1歲內發病，40%在5歲內，15%于16歲內起病，僅5%發生于成人期。T細胞缺陷和聯合免疫缺陷病于生后不久即發病；以抗體缺陷為主者，由于有來自母體的抗體，一般在生后6～12個月才易發生感染。成人期發病者多為常見變異型免疫缺陷病(CVID)；16歲以內發病者主要為男性(80%)，成人期發病者主要為女性(60%)。
(2)感染的病原體：一般而言，抗體缺陷時易發生化膿性感染。T細胞缺陷時易于病毒、結核桿菌和沙門菌屬等細胞內病原體感染；也易于真菌和原蟲感染。補體成分缺陷好發生奈瑟菌屬感染。中性粒細胞缺陷時的病原菌常為金黃色葡萄球菌。引起PID感染的病原菌的毒力并不很強，常為機會感染。
(3)感染的部位：以呼吸道最常見，如反復或慢性中耳炎、鼻竇炎、結合膜炎、支氣管炎或肺炎。其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。也可為全身性感染，如敗血癥、膿毒血癥、腦膜炎和骨關節感染。
(4)感染的過程：常反復發作或遷延不愈，治療效果不佳，尤其是抑菌劑效果更差，必須使用殺菌劑。抗菌藥物的劑量宜偏大，療程應較長，才有一定療效。
感染雖然是PID最常見的臨床表現，但并非全部易感人群都是PID。一些非免疫性因素也可造成感染易感性，在考慮PID的診斷時，應排除這些可能性。這些疾病包括全身性疾病，如糖尿病、腎病綜合征、尿毒癥、先天性心臟病和鐮狀細胞性貧血；局部病變，如尿路結石、氣道異物、囊性纖維變性、支氣管纖毛發育不良、顱骨骨折、體內異物(各種導管和侵入性操作)和嚴重外傷等。此外，還應排除各種引起SID的因素，如營養紊亂、抗細胞藥物治療和腫瘤等。
免疫缺陷病的患兒對各種病原的易感性增加，主要特點為：反復的上呼吸道感染、嚴重的細菌感染、持續感染，對抗感染治療反應甚差甚至完全沒有反應。免疫缺陷的患兒感染發生的特點常常表現為感染的發生次數增加，加上以下②到⑦的其中一個或幾個特征：
①感染的發生頻率：免疫缺陷病患兒發生感染的次數較正常兒明顯增多。
②感染的嚴重程度：同樣的感染在免疫缺陷的患兒其程度要更加嚴重。
③感染的持續時間：免疫缺陷的患兒通常感染發生后其持續的時間比正常兒長。
④反復感染：即一次感染發生后癥狀尚未完全消失，第二次感染又接著發生。
⑤對抗生素的依賴性增加。
⑥感染發生后可并發正常兒少見的或極為嚴重的并發癥。
⑦非常見病原菌的感染，常常發生機會致病菌的感染。
2.自身免疫性疾病和淋巴瘤 PID患兒若未因感染而死亡，隨年齡增長易發生自身免疫性疾病和腫瘤，尤其是淋巴系統腫瘤。腫瘤發病率比正常人群高10～100倍。以B細胞淋巴瘤多見，細胞淋巴瘤和霍奇金病也可見到。PID伴發的自身免疫性疾病包括溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統性紅斑狼瘡、系統性血管炎、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、1型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關節炎等。
3.其他臨床表現 常有生長發育遲緩或停滯，少見致病菌引起感染，皮膚病變(如皮疹、脂溢性皮炎、膿皮病、壞死性膿腫、脫發、濕疹、毛細血管擴張、疣等)、頑固性鵝口瘡、腹瀉和吸收不良，難于治愈的鼻竇炎、乳突炎，反復的支氣管炎、肺炎，自身免疫病的表現，淋巴結、扁桃體缺如，血液系統異常：再生障礙性貧血、溶血性貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少。
原發性免疫缺陷病存在不同程度的基因缺陷，除了主要累及免疫系統外，其他的組織器官也可受累，因此，臨床上原發性免疫缺陷病可出現各種的癥狀與體征。某些PID存在特殊的表現，包括胸腺發育不全伴有特殊面容、先天性心臟病和低鈣血癥；白細胞黏附分子功能缺陷常出現臍帶延長脫落。濕疹、出血是Wiskott-Aldrich綜合征特有的表現。
4.少見的表現 體重減輕、發熱，慢性結膜炎，牙周炎，淋巴結病，肝脾腫大，嚴重的病毒性疾病，慢性肝臟疾患，關節痛或關節炎，慢性腦炎，反復的腦膜炎，壞疽性膿皮病，膽管炎、肝炎，出現嚴重的接種后反應，支氣管擴張，尿道感染，臍帶脫離延遲，慢性口炎。
5.家族史 多數PID有明顯家族史，在篩查可疑病例和找尋帶病者時，家族史的詢問尤其重要。可能發現約1/4患兒家族中有因感染致早年死亡的成員。一旦發現可疑患兒，應進行家譜調查。PID現癥者偶爾是基因突變的開始者，因而家族中無類似病人。患兒家族中過敏性疾病患者如哮喘、濕疹以及自身免疫性疾病和腫瘤的發生率也明顯增高。
6.體格檢查 若感染嚴重或反復發作，可影響患兒生長發育，體重下降或不增；可伴營養不良和中至輕度貧血。B細胞缺陷者，其周圍淋巴組織如扁桃體、腺樣體和淋巴結變小或缺如。也有個別PID表現為全身淋巴結腫大者。反復感染可致肝脾腫大，其他感染體征也能見到。