曹雪濤Nature子刊再發文揭示m6A修飾促進樹突狀細胞活化

　　近日，曹雪濤院士在Nature子刊再發文章，首次揭示了m6A修飾通過改變mRNA翻譯水平調節DC的功能活化，對于深入理解RNA表觀修飾調控免疫基因表達的機制，進一步闡明m6A修飾在免疫應答及炎癥反應中的功能具有重要意義。

　　免疫應答的表觀調控機制是近年來免疫學研究的前沿熱點。RNA的N6-甲基腺苷（N6-methyl-adenosine，m6A）修飾在真核生物中廣泛存在，通過影響RNA 剪切、穩定性及翻譯等調控RNA代謝，從而影響基因表達。研究表明，m6A修飾在干細胞的維持及分化、生物鐘節律調節、腫瘤發生發展等過程中具有重要作用，但RNA m6A修飾在免疫調控中的作用尚不十分清楚。

　　樹突狀細胞（DC）是一種重要的天然免疫細胞，負責抗原的加工提呈與T細胞免疫應答的激活，其功能調控與免疫應答的整體平衡密切相關。探索DC功能活化的表觀調控機制對于深入了解免疫與炎癥機制并尋找DC活化異常引發的炎癥性疾病的潛在治療靶點具有重要意義。

　　中國醫學科學院/北京協和醫學院，醫科院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊日前發表了題為“Mettl3-mediated mRNA m6A methylation promotes dendritic cell activation ”的文章，報道了RNA甲基化轉移酶Mettl3介導的m6A修飾通過改變mRNA翻譯水平促進樹突狀細胞（DC）的功能活化。

　　這一研究成果公布在4月23日的Nature Communications雜志上，文章通訊作者為曹雪濤院士，第一作者為王華敏、胡翔。

　　在這篇文章中，研究人員通過m6A RNA免疫沉淀聯合高通量測序發現，與未成熟DC相比，成熟DC中大量基因出現新的m6A修飾，且聚類于免疫應答和炎癥反應。DC特異性的Mettl3基因缺失后，DC中mRNA m6A修飾水平顯著下調，其表面成熟標志MHCII類分子I-Ab、共刺激分子CD40、CD80和CD86水平顯著下調，分泌細胞因子IL-12以及活化T細胞能力均顯著下降。

　　轉錄本測序及核糖體譜測序表明，Mettl3基因缺失導致DC中CD80、CD40和Tirap轉錄本m6A修飾顯著下降，CD80、CD40和Tirap mRNA結合在核糖體的水平及翻譯效率下降，蛋白表達水平降低。進一步研究表明，Mettl3介導的m6A修飾通過促進CD80、CD40和Tirap轉錄本翻譯，從而促進DC介導的T細胞應答并增強TLR4信號觸發的炎性細胞因子的表達。

　　這一研究首次揭示了m6A修飾通過改變mRNA翻譯水平調節DC的功能活化，對于深入理解RNA表觀修飾調控免疫基因表達的機制，進一步闡明m6A修飾在免疫應答及炎癥反應中的功能具有重要意義。