2023年曹雪濤團隊首篇文章：事關免疫和炎癥機制

　　自身免疫和自身炎癥反應源于對自身成分的異常免疫和炎癥反應，有助于各種自身免疫性疾病和自身炎癥性疾病。RNA結合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)是免疫細胞發育和功能所必需的，主要通過對RNA代謝和功能發揮轉錄后調節作用。RBPs功能失調和RNA代謝異常與多種自身免疫性或自身炎癥性疾病密切相關。不同的RBPs通過協調免疫細胞內由DNA、RNA和蛋白質組成的復雜調節網絡，在異常的自身反應性炎癥反應中發揮關鍵作用。深入研究自身免疫和自身炎癥過程中RBP-RNA相互作用的特征，將有助于更好地理解自身免疫的發病機制，并有助于制定有效的治療策略。

　　2023年1月5日，海軍軍醫大學曹雪濤與劉娟在Cell Research雜志在線發表題為“RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的綜述文章，這篇綜述總結和討論了RBP-RNA相互作用在控制異常自身免疫性炎癥中的功能及其作為生物標志物和治療靶點的潛力。

　　對自身成分的免疫耐受對于維持免疫穩態和預防不必要的自身免疫病理至關重要。免疫耐受可分為中樞耐受和外周耐受兩類。中心耐受性是通過胸腺中自身反應性T細胞的克隆缺失和骨髓中自身反應性B細胞的無能、受體編輯和克隆缺失對自身抗原的第一層保護性耐受性。由于相當一部分T細胞和B細胞可以逃脫中心耐受性，第二層外周耐受性對于消除或滅活這些逃脫的自身反應性淋巴細胞至關重要外周耐受性的主要機制包括免疫抑制分子的表達、T細胞無能、B細胞無能、免疫特權組織中對特定自我抗原的忽視以及免疫調節細胞類型如調節性T (Treg)細胞的產生。

　　在免疫抑制分子中有眾所周知的免疫檢查點分子細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)和程序性細胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)。T細胞無效能是未成熟或調節性抗原呈遞細胞(antigen-presenting cells, APCs)缺乏共刺激信號的結果，而B細胞無效能是由于持續暴露于可溶性抗原或抑制性細胞內信號中樞或外周免疫耐受的失敗都可能引發針對自身成分的有害免疫反應，從而使免疫穩態向自身免疫和自身炎癥傾斜。

　　雖然自身免疫和自身炎癥在傳統上分別表現為自身反應性適應性免疫和先天免疫的過度激活，但它們在炎癥發病的誘導和持續中發揮著重疊作用。在不同的自身免疫性疾病(艾滋病)和自身炎癥性疾病，以及與無菌性炎癥相關的一系列炎癥性疾病中，已經確定了自身免疫和自身炎癥的混合譜艾滋病是由致病性自身免疫和對自身成分的有害炎癥反應引起的。

　　一般來說，艾滋病可分為系統性(非器官特異性)疾病，如類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)和系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)，以及器官特異性疾病，如多發性硬化癥(multiple sclerosis, MS)和I型糖尿病(type I diabetes, T1D)。自身炎癥性疾病的特征是由單基因突變引起的先天免疫系統的過度激活，例如與NOD樣受體家族含pyrin結構域3 (NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3)突變相關的cryopyrin相關周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS)。此外，非感染性刺激誘導的無菌炎癥與動脈粥樣硬化、神經退行性疾病等各種慢性炎癥性疾病密切相關。

　　一般來說，這些炎癥性疾病與遺傳、免疫和環境因素之間的復雜相互作用有關。潛在免疫機制的異質性和多樣性極大地挑戰了艾滋病和自身炎癥性疾病有效預防和治療策略的發展。因此，描述導致免疫耐受中斷和持續炎癥發作的因素對于更好地理解自身免疫病理生理學和確定臨床有意義的診斷標記物或藥物靶點至關重要。

　　RNA-蛋白質相互作用對于廣泛的與免疫和穩態相關的細胞過程是必不可少的。RNA結合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)是RNA -蛋白質相互作用的基本介質和調節因子，在免疫和非免疫細胞中控制各種遺傳、表觀遺傳和代謝事件典型RBPs具有RNA結合域(RNA-binding domains, RBDs)，可以識別并結合到特定的序列元素，如腺嘌呤和富尿苷元素(AREs)，或目標mRNA的結構，如莖環。

　　大量沒有已知RBDs的非典型RBPs也被證明與RNA相互作用并調節免疫過程。例如，許多代謝酶可以與RNA結合并調節RNA的功能。與RNA結合后，RBPs主要通過轉錄后或翻譯機制調節RNA的代謝和穩定性。RBPs還可以與染色質相互作用，在轉錄水平上調節基因表達此外，RBDs通過直接或間接的蛋白質相互作用在調節蛋白質表達、定位、修飾和活性方面具有廣泛的作用。因此，在穩態和炎癥條件下，RBPs調節多種細胞過程，以調節免疫反應的轉錄、翻譯和翻譯后調節。

　　RBPs的這些調控有時是通過它們與非編碼RNA (ncRNAs)的相互作用，如microRNAs (miRNAs)和長非編碼RNA (lncRNAs)。因此，RBPs通過表觀遺傳、代謝和免疫途徑之間的復雜相互作用，在控制自身免疫和自身炎癥中發揮著重要作用。

圖1. RBP介導的自身免疫和自身炎癥反應的調節（圖源自Cell Research ）

　　越來越多的證據表明，自身免疫反應中固有免疫細胞的積累和功能受到干擾。模式識別受體(PRRs)的激活導致先天信號的深刻激活，導致免疫細胞激活和炎癥反應。這些事件進一步招募和激活炎癥細胞，導致免疫耐受的破壞，產生自身炎癥和組織損傷。該綜述討論了RBPs和RNA代謝如何影響先天免疫反應的各個階段，包括(1)先天感知，(2)炎癥信號，(3)促炎細胞因子產生和(4)先天免疫細胞發育和功能，以調節自身免疫反應和炎癥病理。

圖2. 自身免疫和自身炎癥反應中RBPs對RNA代謝和功能的控制（圖源自Cell Research ）

　　T細胞和B細胞依賴的適應性免疫失調在自身免疫和組織損傷的發展中起著不可或缺的作用。自身抗原的長期刺激和異常的先天性炎癥反應不僅導致T細胞異常活化和浸潤在炎癥組織中，還加強了B細胞的活化，增加了自身抗體的產生。長壽命的自身反應性記憶T細胞和B細胞介導對自身抗原的有效反應，并有助于持續的自身免疫和慢性炎癥。該綜述討論了RBP-RNA相互作用如何影響適應性免疫細胞的分化、功能、激活或記憶反應，其失調對自身免疫發病機制至關重要。

圖3. 在自身免疫和自身炎癥的適應性免疫反應中RBPs對RNA代謝和功能的控制（圖源自Cell Research ）

　　總的來說，盡管在揭示RBPs和RNA代謝在自身免疫反應和炎癥發病機制中的作用方面取得了重大成就，但該領域的許多重要問題仍然不清楚，需要進一步研究。