曹雪濤小組揭示自身免疫疾病發生新機制

　　近日，由中國工程院院士曹雪濤帶領的團隊揭示了炎癥與自身免疫疾病發生的新機制，為防治人類自身免疫疾病提供了潛在新型靶點。該成果日前發表于《免疫》。

　　類風濕性關節炎等自身免疫性疾病是嚴重危害人類健康、影響生活質量的慢性炎癥性疾病，目前臨床上仍缺少對該病的根治性療法。因此，人們對于炎癥性自身免疫性疾病發生發展機制的研究非常關注，希望能為該病防治藥物的研發提供新機制、新靶點、新方向。

　　近年來，研究發現，異常的組蛋白修飾與人類重大疾病，如腫瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病等發病密切相關，逐漸成為熱門的疾病診斷與治療新靶點。

　　為此，曹雪濤團隊將表觀遺傳修飾、炎癥與天然免疫應答調控、自身免疫疾病發生發展機制聯系起來開展研究，與浙江大學醫學院免疫研究所、第二軍醫大學醫學免疫國家重點實驗室博士生夏夢、劉娟等通過小RNA干擾普篩實驗發現，在所篩選的14種 H3K4(去)甲基化轉移酶中，H3K4甲基化轉移酶Ash1l可以明顯地負向調控巨噬細胞中病原體刺激觸發的炎癥性細胞因子——白細胞介素6的產生。

　　他們與復旦大學發育生物學研究所教授吳曉暉、許田合作，通過研究Ash1l缺陷小鼠進一步發現，老齡Ash1l缺陷小鼠器官中侵潤更多炎性細胞，其體內存在高水平白細胞介素6，更易自發產生自身免疫性疾病并伴發器官組織的炎性損害。這表明 Ash1l分子可以阻止炎癥性自身免疫性疾病的發生發展。分子機制研究證明，Ash1l通過其H3K4甲基化轉移酶活性，誘導了抑制性因子A20的表達，通過A20對炎癥信號分子NEMO和TRAF6去泛素化作用，從而抑制下游MAPK和NF-κB炎癥信號通路及隨后白細胞介素6的表達，進而抑制自身免疫疾病的發生。