昌增益：蛋白質工程“先遣技術”待突破

　　蛋白質是生物體內“神奇的分子”，它們是生命活動的直接執行者，參與生命的幾乎所有過程。成千上萬種的蛋白質結構和功能是什么樣的，它們之間如何相互作用，蛋白質的神奇面紗仍等待著科學家們一層層揭開。

　　北京大學跨院系蛋白質科學中心主任昌增益指出，盡管蛋白質工程已經在生命科學領域的大舞臺上嶄露頭角，但現階段認知還很有限，對蛋白質結構和功能進行研究的方法和系統還遠不夠完善。而這些，終究會掣肘蛋白質工程在應用領域大施拳腳。

　　神奇的分子

　　頭發絲和胰島素，看似風馬牛不相及，它們卻都是由20種天然氨基酸組成。

　　“20種氨基酸，好比是20個最基本的字母。這些‘字母’組合、排序，形成了人體內的大約4萬種蛋白質，這些蛋白質幫助我們完成思維、觀察、獲取能量等活動，它們在生物體內發揮著各種各樣的作用。”昌增益表示，從細菌到人類，生物體內的蛋白質有千萬種，它們以功能最多的生命分子的角色參與著生物體的生、老、病、死。

　　在昌增益眼中，蛋白質具有組成單位上的高度統一性和功能上的高度多樣化，可謂“神奇的分子”。

　　從事蛋白質研究的科學家們一直被蛋白質的“神奇”所吸引，他們不斷為揭示蛋白質在生物體內如何發揮功能以及蛋白質之間相互作用的機理而努力。

　　昌增益介紹說，蛋白質之間的相互作用具有高度的特異性。通過這樣的相互作用，一種蛋白質分子將會發揮不同的生物學功能。

　　“以前我們習慣將蛋白質比喻成‘機器’，仔細想想這個比喻不夠貼切，它有‘生命’，會對不同環境作出響應，在發揮作用時還需要其他蛋白質的配合，而且它絕不會‘亂來’。”昌增益進一步解釋說。

　　應用價值不可估量

　　蛋白質研究在醫療領域的應用意義非凡。有的蛋白質可以直接用作治病救人的藥物。比如胰島素，很早就用于治療糖尿病；被譽為“病毒的克星”的干擾素，起初只是用來對付流感、肝炎這樣的小毛病，現在治療癌癥、白血病都離不開它。

　　另外，蛋白質分子還可以作為藥物“靶標”。 “靶標”蛋白質分子可能是特定代謝途徑或信號傳導途徑中的關鍵分子，通過對它們功能的抑制或激活而達到抑制病原細菌或病毒的生長，抑制或促進人體的某些生理過程，從而實現治療疾病的目的。

　　美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡正是因為對“G蛋白偶聯受體”這類細胞膜蛋白質方面的出色研究而獲得了2012年諾貝爾化學獎。

　　除了對人類健康的貢獻外，蛋白質在工業中也彰顯出不可估量的價值。許多工業用化學催化劑不僅自身容易造成環境污染，其發揮作用的條件（如需要高溫、強酸強堿等極端條件）還會帶來二次污染。而酶這一大類蛋白質分子是生物體內高效特異的催化劑，其發揮功能的條件非常溫和，用于工業生產將實現綠色環保的目的。

　　目前借助基因工程手段，人們已經能夠對已知蛋白質進行改造，甚至從頭設計。那些難以大量獲得的蛋白質，就可以通過基因技術來制備。基因工程也可以使得某些具有工業應用前景的蛋白質變得更穩定。

　　研究方法和系統待完善

　　但真正實現上述目標絕非易事。談及這些年來從事蛋白質研究的經歷，昌增益笑言自己“像偵探一樣”。對人類基因組DNA序列的測定結果表明，在人類基因組所編碼的大約4萬種蛋白質中，仍有一半以上是科學家還從來“沒有碰過”的。“它們在生物體內，可能產生的量極低，也可能存在的壽命極短，對這些蛋白質開展研究自然是很具挑戰性的。”昌增益如是說。

　　“蛋白質大多數是不穩定的，其三維空間結構很容易被破壞從而喪失其生物學功能。所以，在生物體以外對蛋白質的直接應用，使其保持活性是一個很大的挑戰。”但有趣的是，部分蛋白質又極其穩定和長命，如有些生活在溫泉中的細菌中的蛋白質在80℃~90℃還能維持其三維空間結構，發揮著其生物學活性；人眼球晶狀體中的蛋白質會一輩子都跟著你。

　　“在基因工程的基礎上發展起來的蛋白質工程，大有文章可做。”昌增益期許。

　　目前，分子生物學家們已經能夠通過對蛋白質進行修飾、改造、拼接，使蛋白質“升級換代”。

　　例如，人們對藥物蛋白進行PEG（聚乙二醇）修飾，可以延長藥物蛋白的作用半衰期；在工業上有著廣泛應用的葡萄糖異構酶，對其基因進行定點誘變，就可以提高其熱穩定性；轉入多拷貝串聯的金屬硫蛋白α-結構域編碼基因的轉基因植株，有著比野生植株更強的對重金屬的抗性等等。