昆明動物所揭示乳腺癌細胞增殖的分子機制

發布時間：2013-08-15 14:07 原文鏈接：昆明動物所揭示乳腺癌細胞增殖的分子機制

　　乳腺癌是一種嚴重危害女性身心健康的常見腫瘤，其中以ER/PR/HER2三陰性的乳腺癌惡性程度最高，至今缺乏靶向治療的藥物。

　　中國科學院昆明動物研究所陳策實研究員領導的腫瘤生物學實驗室通過多年研究證實，KLF5在三陰性乳腺癌中高表達并促進腫瘤的增殖，是三陰性乳腺癌一個潛在治療靶點。一般認為，KLF5是通過調節下游靶基因轉錄來行使功能的。陳策實研究員領導的科研小組早期研究證實，在乳腺癌中，KLF5可以誘導 FGF-BP的轉錄，從而促進乳腺細胞增殖和生存。但KLF5作為一個轉錄因子同時調節大量下游靶基因，KLF5在乳腺癌如何發揮作用迄今仍缺乏全面的了解。

　　腫瘤生物學實驗室早期研究用microarray鑒定發現，microsomal prostaglandin synthase-1(mPGES1)受到KLF5的誘導，可能是KLF5另外一個潛在的靶基因。mPGES1參與花生四烯酸的代謝，和COX2偶聯在一起負責將花生四烯酸催化為前列腺素E2(PGE2)。PGE2是一種促進細胞增殖和血管新生、促進炎癥并抑制細胞凋亡的生長因子。因此合成PGE2的酶 COX2和mPGES1都是抗癌藥物的重要作用靶點。

　　在后續的研究工作中，腫瘤生物學實驗室助理研究員夏厚軍博士、博士研究生王春艷等人在陳策實研究員和劉蓉副研究員的指導下研究發現，在多個乳腺癌細胞系中瞬時過表達或敲低KLF5都相應地提高或降低了mPGES1 mRNA和蛋白的表達。研究發現致癌劑佛波酯在乳腺癌細胞通過誘導的KLF5，從而誘導mPGES1 mRNA的表達，敲低KLF5表達完全抑制佛波酯對mPGES1基因表達的誘導。進一步研究發現，KLF5能夠直接結合mPGES1基因的啟動子并促進其轉錄和表達。在功能上KLF5和mPGES1過量表達或者敲低都能夠調節PGE2產生，調控下游p21、p27及Survivin的表達和乳腺細胞的增殖。穩定過表達mPGES1能夠部分恢復KLF5敲低所引發的下游的基因表達改變和增殖減少。大量乳腺癌臨床樣本免疫組化結果也顯示，mPGES1表達與 ER/PR/HER2三陰性腫瘤呈顯著正相關。該研究結果表明，作為KLF5的下游基因，mPGES1有可能為三陰性乳腺癌的防治提供潛在的診斷預后標志物和藥物靶標。

　　該研究成果在線發表在JBC網站。

　　該研究項目獲得了中國科學院干細胞先導專項、云南省高端科技人才項目、國家自然科學基金以及中國科學院“西部博士”等項目的資助。