揭示腺苷受體A2BR結合內源性和選擇性配體的分子機制

　　 腺苷（adenosine，ADO）廣泛分布于人體各種組織器官，通過作用于腺苷受體（ARs）來調節人體多種重要的生理和病理過程。ARs家族包括四種亞型，分別是A₁R、A_2AR、A_2BR和A₃R，其中A_2BR與腺苷分子的親和力較弱（微摩爾級別），而其他三種受體的結合能力均在納摩爾級別。A_2BR在免疫細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞和多種腫瘤細胞中均有表達，調節免疫、細胞生長、心臟功能等。腺苷/A_2BR信號通路在急性疾病模型中具有組織保護作用，譬如保護心肌缺血和急性肺損傷等。小分子非核苷類配體BAY 60-6583是A_2BR的高親和力選擇性激動劑，具有心臟保護作用。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強團隊、研究員謝欣團隊聯合研究員蔣軼共同以Structures of adenosine receptor A_2BR bound to endogenous and synthetic agonists為題在Cell Discovery上發表了最新研究成果。研究解析了腺苷受體家族A_2BR受體分別結合內源性配體腺苷（ADO）和選擇性激動劑小分子（BAY 60-6583）并偶聯改造型G_s復合物的冷凍電鏡結構，分辨率分別為3.2埃和2.9埃。

　　該研究表明，A_2BR與腺苷受體家族相比具有高度保守的腺苷配體結合口袋。分子動力學模擬分析表明，ADO與A_2BR配體識別口袋的結合具有比A₁R和A_2AR更低的穩定性，可能介導了ADO對A_2BR的相對低親和力。與內源性ADO相比，BAY 60-6583具有更深的結合位置，并與口袋深處的氨基酸形成極性相互作用。通過對腺苷家族受體中配體結合口袋殘基的差異分析，研究人員發現A_2BR口袋中的6.51位纈氨酸（V^6.51），而腺苷受體家族的其他成員在該位點均為亮氨酸（L^6.51）。亮氨酸相比纈氨酸具有更長的側鏈，可能對配體的結合產生位阻。研究人員分別對A₁R/A_2AR的6.51位點進行反向突變，并發現這些突變體均獲得了結合BAY 60-6583分子的能力，提示了6.51位纈氨酸是A_2BR結合選擇性配體的關鍵位點。該研究成果幫助科研人員從結構的角度理解了A_2BR結合腺苷和非核苷類配體的機理，為腺苷家族受體的選擇性配體開發奠定了結構基礎。

　　相關研究工作得到國家自然科學基金委、科學技術部重大專項，以及上海市市級科技重大專項等的資助。