抗癌“神藥”不是每個患者都適用

　　 靶向藥有不同的適應癥，在用藥前一定要進行一些前置檢測，如果盲目使用不但對治療沒有效果甚至還會加重病情。

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　　 肝癌難治。國內大部分患者，發現時就錯過了最佳手術時機。最近肝癌病友圈被熱議的兩種藥物PD-1利尤單抗注射液和E7080侖伐替尼也走進了大眾視野。2017年，歐洲腫瘤內科學會和美國臨床腫瘤學會公布E7080聯合PD-1抗體的臨床數據顯示，疾病控制率逼近100%。PD-1究竟是什么藥物，為何被稱為抗腫瘤神藥？為此，記者采訪了相關專家。

　　 PD-1抑制劑是大名鼎鼎的免疫療法

　　 說起PD-1抑制劑，很多人會搖搖頭，表示沒有聽說過。但如果說免疫療法，人們就會說：“哦，原來是它。”

　　 至于PD-1抑制劑為什么有那么好的效果，具體是怎么發揮作用，這需要從其原理講起。據一位不愿具名的國內知名新藥研發企業內部人士介紹，首先要從腫瘤細胞的免疫逃逸說起。人體細胞時刻在進行分裂和增殖，腫瘤細胞實際是人體異常繁殖的細胞，有異常細胞發生突變時，人體免疫系統會發現和清除這些異常細胞，但是腫瘤細胞非常聰明和狡猾，它會利用自身進化的條件或者利用某些信號通路，好比給自己進行一層偽裝，使得免疫細胞無法發現并殺死它，從而實現免疫逃逸的功能。

　　 從正常免疫到免疫逃逸，一共要經歷三個過程：免疫清除，即正常健康人免疫細胞的狀態可以殺傷和清除腫瘤細胞；免疫平衡，腫瘤細胞和免疫細胞同時存在，但免疫細胞數量減少，無法完全清除腫瘤細胞。可以理解為癌前病變，平衡狀態；免疫逃逸，是指正常細胞很少，免疫細胞數量也減少，腫瘤細胞快速增值，免疫細胞被抑制，無法發揮效應。

　　 目前傳統腫瘤治療方式（手術、化療、放療、靶向）都屬于被動治療，直接作用于腫瘤本身的療法。而免疫療法是主動免疫，是通過恢復和增強自身免疫能力來戰勝癌癥。

　　 說起PD-1（programmed death 1），即程序性死亡受體1，一種重要的免疫抑制分子。就不得不提到PD-L1，其是PD-1的配體，二者結合后可提供抑制性信號，誘導T細胞（免疫細胞）凋亡，抑制T細胞的活化和增殖 。“通俗地說，PD-1和PD-L1二者狼狽為奸，給癌細胞提供了一個保護傘，使其能夠偽裝并逃逸出去。”上述人士這樣解釋說。

　　 PD-1和PD-L1抑制劑可以作為一種廣譜抗癌藥。因為從PD-L1免疫逃逸通路來看，理論來說它對所有腫瘤都是會有作用的，所以它被稱為廣譜抗腫瘤藥物，也會在各個癌種獲得批準。但是腫瘤的免疫逃逸功能，還有其他信號通路的存在，也就是說PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路。因此，有的患者用藥后可能會很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。原因就是在于腫瘤細胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實現腫瘤細胞的逃逸。

　　 國內引進了“抗癌神藥O藥和K藥”

　　 在腫瘤免疫治療界，有一對“抗癌神藥”（O藥和K藥）可謂名聞天下。即百時美施貴寶的Opdivo（簡稱O藥，也叫納武單抗）和默沙東的Keytruda（簡稱K藥，也叫帕博利珠單抗）。

　　 2018年6月15日，國家藥監局批準O藥在國內上市。一個月后，又對K藥大開綠燈。一時間，惹得病友拍手稱快，直呼：“以后再也不用去港澳或國外買免疫藥了!”

　　 據了解，PD-1和E7080（樂伐替尼），一種針對肝癌的靶向藥聯合用藥。E7080是日本一家公司生產的。2015年2月，基于一個非常驚人的臨床試驗數據，美國FDA批準其用于晚期甲狀腺癌。這個臨床試驗招募了392名患者，分別使用E7080或者安慰劑治療，結果使用E7080的患者的無進展生存期達到了18.3個月，而安慰劑組的無進展生存期只有3.6個月，提高了5倍。

　　 2016年5月，同樣基于一個不錯的臨床數據，FDA批準E7080聯合依維莫司用于抗血管生成藥物失敗的晚期腎細胞癌。針對肝癌和肺癌的數據也有公布。

　　 至于民眾關心的“神藥”為何國內不引進？這要從廣為詬病的藥品審批流程說起，在業界，我國藥物審批速度緩慢已成為業內人士的心病，一般來說進口藥物等待臨床審批大概需要6至10個月，申請生產審批快則20個月、慢則62個月，總歷時要5年（美國為303天、歐洲為360天）。中國科學院院士陳凱先曾在多個場合呼吁加快制定和完善藥物的監管和審評辦法，他舉例說，2001年至2016年，放眼全球大國批準上市433種新藥，在我國上市的僅有113種，占比僅為三分之一。2011年至2015年，全球創新的42個抗腫瘤藥物，美國可以全部得到應用，我國僅能得到4個藥物，這說明我國整體藥物可及性還有待提高。

　　 一般來講，一個境外藥品要在中國上市，首先要看企業有沒有向國家藥監局申請，同時需要有足夠的數據量和樣本量，如果沒有中國的臨床試驗數據，藥監局是沒法批準的。

　　 為了讓患者早日用上救命藥，國家藥監局于2018年7月初發布《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》（簡稱《指導原則》）。國家藥監局注冊司副司長楊勝指出，按照《指導原則》，對于境外上市的，防治嚴重危及生命且無有效治療手段疾病以及罕見病的藥品，同時研究確認不存在人中差異的，申請人無需申報臨床試驗，可直接以境外實驗數據申報上市，藥品上市時間將加快1—2年。

　　 PD-1和PD-L1抑制劑需注意用藥時機

　　 如果是一個晚期癌癥患者，長期營養不良、肝腎功能比較差、血常規各方面都很不好，是一個惡液質的病人，本身免疫機制比較差，用藥的話可能沒辦法使整個身體免疫機制調動起來。PD-1和PD-L1抑制劑它的作用原理是為了調動人體主動免疫功能。相對來說，如果一個患者免疫狀態好的情況下，可以調動免疫功能強一些，用藥獲益率會更高一些。

　　 國家《藥品管理法》第四十八條規定，依照本法必須批準而未經批準生產、進口，或者依照本法必須檢驗而未經檢驗即銷售的視為假藥。

　　 對此，北京大學第一醫院副主任藥師、“藥事網”創始人趙寧表示，只有具備職業醫師資格的人，也就是醫生才能開處方藥，如果醫生給患者提供了治療方案，但患者沒有從醫院購藥，而是從外面代購（在國內沒正式批準的藥物），一旦出現藥物的嚴重不良反應，醫生可能沒法判斷是治療方案還是藥品本身有問題，從而給患者治療增加了不可控性。

　　 有專家指出，藥品安全關乎性命，沒有藥師資格的人不能隨便給別人開藥。在醫院藥房，不同的醫生給病人開了不同的藥，取藥時還需要藥劑師把關。是藥三分毒，不像衣服。

　　 的確，靶向藥有不同的適應癥，在用藥前一定要進行一些前置檢測（如基因檢測），如果盲目使用不但對治療沒有效果甚至還會加重病情。