抗生素耐藥性迎來“克星”，全新靶點藥物問世

　　近日，西安交通大學第一附屬醫院教授劉冰團隊在《先進科學》封面發表了研究論文。該研究從細菌的天敵 “ 噬菌體 ” 入手，基于噬菌體天然的抑菌機制，創新性地開發出一類可精準靶向細菌類核相關蛋白HU的小分子候選藥物——肉桂羥肟酸衍生物（CHADs），為解決全球抗生素耐藥問題提供了全新策略。

　　全球范圍內，抗生素耐藥性正以前所未有的速度蔓延。傳統抗生素靶點如細胞壁合成酶、拓撲異構酶等因長期使用已普遍面臨耐藥壓力，開發作用于全新靶點、且不易誘發耐藥突變的抗生素，成為當前抗感染領域亟待突破的關鍵難題。

　　針對這一困境，研究團隊從噬菌體抑制HU的天然策略中獲得關鍵啟示。劉冰、王亞文團隊發現，SPO1噬菌體分泌Gp46蛋白，通過特異性結合HU并阻斷其與DNA的相互作用，導致細菌基因組失去結構穩定性，最終導致死亡，從而實現高效“結構性殺菌”。基于此機制，團隊提出設想：能否開發出可模擬Gp46功能的小分子抑制劑，將HU轉化為可成藥的抗菌靶點？

　　為實現這一目標，研究團隊運用華為科技的“盤古”藥物大模型構建虛擬篩選體系，系統評估了DrugBank數據庫中數千種化合物與HU–DNA界面的結合潛力。篩選結果顯示，一類含有“肉桂羥肟酸”骨架的小分子可高度模擬Gp46的作用模式，穩定占據HU關鍵結合區域。研究團隊據此將該類分子命名為：肉桂羥肟酸衍生物（cinnamic-hydroxamic-acid derivatives，CHADs），并展開系統性功能驗證。

　　研究團隊根據HU蛋白的特性與其參與的生物學功能，從核區解構、DNA拓撲紊亂到生物膜破壞，多角度地驗證了CHADs對細菌生存的影響。CHADs處理后的細菌表現出典型的HU功能受損表型——核質彌散、細胞形態拉長、染色質結構紊亂。生化實驗進一步證明CHADs可直接抑制HU與DNA的結合，從根本上破壞細菌基因組的三維結構組織。這種 “ 結構性殺菌 ” 方式不同于傳統的代謝抑制或細胞壁靶向抗生素，它從細菌生命的最核心層面切斷了生存基礎。

　　該研究首次系統證實了HU作為抗菌藥物靶點的“非拓撲酶依賴”，不僅為開發克服耐藥菌感染的全新藥物奠定了科學基礎，也展示了一條從天然微生物互作中發掘抑菌策略、再通過AI手段實現小分子轉化的創新研發路徑。