手性β芳基乙胺合成新突破：開啟制藥工業新可能

近日，西安交通大學藥學院科研團隊在《自然－合成》 （Nature Synthesis, IF: 20.0）發表研究論文。西安交通大學藥學院博士生任嘯林為第一作者，西安交通大學藥學院教授黃淵與重慶文理學院副教授劉松為共同通訊作者，西安交通大學為第一通訊單位。

手性β-芳基乙胺骨架是內源性神經遞質、生物活性天然產物和藥物分子中的經典藥效團，具有廣泛的藥理活性。目前，多個基于該骨架的藥物分子已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準，例如芬諾多泮（治療嚴重高血壓）、文拉法辛（治療抑郁癥和焦慮癥）、丙克拉莫（治療帕金森病和阿爾茨海默病）、尼拉帕尼（治療卵巢癌）以及氯卡色林（治療肥胖癥）。此外，乙基和芳基部分的結構多樣性對分子的藥代動力學特性具有顯著影響。

鎳催化的自由基1,2-氨基遷移介導的對映選擇性遷移還原交叉偶聯反應。西安交通大學供圖

盡管現有不對稱催化技術在手性β-芳基乙胺的合成方面取得了一定進展，但這些方法通常依賴于預功能化的含氮π體系底物，且產物多樣性有限。因此，開發一種模塊化、立體專一且結構多樣的手性β-芳基乙胺合成方法具有重要意義，這將有助于拓展該骨架的化學與生物空間，推動小分子藥物研發的源頭創新。

基于上述背景，團隊提出了鎳催化的自由基1,2-氨基遷移級聯還原偶聯反應新策略。該研究以簡便易得的β-氨基醇磺酸酯為反應原料，通過與烷基磺酸酯、烯基磺酸酯或鹵代物以及芳基鹵代物反應，高效合成了一系列制藥工業關鍵中間體－手性β-芳基乙胺乙胺衍生物。

其突破性進展體現在：反應模式創新：首次實現了自由基1,2-氨基遷移與還原偶聯反應的協同作用，突破了傳統還原偶聯反應的局限，為碳-氮鍵活化提供了新思路；配體設計突破：成功開發了結構新穎的手性雙咪唑啉配體，有效解決了不對稱Csp3-Csp3偶聯反應中的立體選擇性控制這一長期存在的挑戰性問題；合成應用價值：建立了高效構建手性β-芳基乙胺骨架的通用平臺，實現了包括丙克拉莫在內的多種含氮生物活性分子的簡潔合成，展示了重要的藥物研發應用前景；機理研究深入：通過實驗與理論計算的有機結合，闡明了鹵交換、Ni-C均裂和自由基1,2-氨基遷移三個關鍵步驟的協同機制，為發展新型遷移偶聯反應提供了理論基礎。

該工作通過“新反應模式-催化劑設計-機理解析”三位一體研究，不僅提出了過渡金屬鎳催化偶聯化學的新機制，同時也解決了制藥工業關鍵中間體－手性β-芳基乙胺衍生物精準合成難題，有望為含有該核心結構的藥物（如神經系統藥物和心血管藥物）的研發提供重要的合成方法和理論指導，具有顯著的學術價值和潛在的工業應用前景。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s44160-025-00840-5