根據新藥研發監測數據庫（CPM）顯示，今天CDE受理了禮來RET激酶抑制劑LOXO-292（Selpercatinib）的臨床申請。
LOXO-292（Selpercatinib）是由Loxo Oncology研發的一款高度特異性口服RET抑制劑，用于治療攜帶RET基因融合或激活性突變的腫瘤類型。其不但可以有效抑制天然RET信號通路，而且能夠抑制腫瘤細胞產生的耐藥機制。更重要的是LOXO-292入腦能力很強，可以防止RET基因融合的癌細胞躲在腦內肆虐。
目前LOXO-292已獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療攜帶RET基因融合陽性的非小細胞肺癌，甲狀腺癌和攜帶激活性RET基因突變的甲狀腺髓樣癌。
說起Loxo Oncology那在行業里可是響當當的名頭，為傳奇“廣譜抗癌藥”Vitrakvi（LOXO-101，Larotrectinib）的原研企業，并于2018年11月獲FDA批準上市。Vitrakvi是一款可以“不限癌種”對多種攜帶NRTK基因變異的實體瘤進行治療的創新療法。這一療法在包含多種成人和兒童17種實體瘤患者的“籃子試驗”ORR達到75%。
今年年初，禮來斥資80億美元收購了Loxo Oncology，此次收購為禮來帶來了包括Vitrakvi在內的一系列頗具潛力的產品，包括：①有望在2020年上市的首個RET抑制劑LOXO-292、②處于臨床1/2期的口服BTK抑制劑LOXO-305、③針對第一代NTRK藥物Vitrakvi耐藥的LOXO-195等。
RET（rearranged during transfection）是一個原癌基因，位于10號染色體上。為鈣粘蛋白超家族成員之一，編碼一種受體酪氨酸激酶（RTK），作為細胞表面分子能夠轉換用于細胞生長和分化的信號，此基因在神經脊發育中起重要作用。
RET突變活化后會激活下游的信號通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），導致細胞增殖、遷移和分化。其主要突變形式是與其他基因發生融合和點突變。
RET基因融合是指表達RET受體的基因與其它基因融合，導致RET受體的酪氨酸激酶活性持續激活，其中最常見的融合伴侶為KIF5B、CCDC6和NCOA4。它和RET點突變相似，導致RET信號通路的持續活躍，是驅動癌癥發生的重要因子。
RET基因融合出現在約2%的非小細胞肺癌患者中，10-20%的乳頭狀甲狀腺癌中，而RET點突變主要出現在60%的甲狀腺髓樣癌患者中。由RET基因融合和RET點突變導致的癌癥主要依賴這種單一激活的激酶，這種依賴性通常被稱為“致癌基因成癮”，這讓這類腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。
9月9日，禮來在WCLC上公布了LOXO-292的I/II期臨床LIBRETTO-001。該試驗評估口服LOXO-292單藥治療RET融合陽性非小細胞肺癌的療效。
在首批入組的105例既往接受過鉑類化療的RET融合陽性非小細胞肺癌患者中，LOXO-292治療的ORR達到了68%。另外，50%的RET融合陽性非小細胞肺癌會轉移到大腦，在該腦轉移患者中，LOXO-292治療顯示CNS（中樞神經系統）ORR為91%。
截止2019年6月17日，中位緩解持續時間（DOR）為20.3個月，中位無進展生存期（PFS）為18.4個月。由于大多數患者仍保持緩解或病情沒有進展，該治療組的中位DOR和PFS還可能進一步延長。
而針對RET基因融合的34例初治非小細胞肺癌的患者，LOXO-292達到了85%的ORR。
另外，在對入組LIBRETTO-001研究的所有531例患者的安全性分析中，LOXO-292具有良好的耐受性，只有9例患者（1.7%）因治療相關毒性而停止治療。最常見的不良反應為口干、腹瀉、高血壓、肝酶升高、疲勞、便秘和頭痛。
基于LIBRETTO-001的數據，禮來計劃在年底前向美國FDA提交LOXO-292的新藥申請（NDA），如果獲得批準，其將成為首個用于RET融合陽性非小細胞肺癌患者的基因組學指導治療藥物。同時還將開展兩項3期臨床試驗，檢驗LOXO-292與其它療法聯用，一線治療攜帶RET融合變異的非小細胞肺癌和攜帶RET激活性突變的甲狀腺髓樣癌的潛力。
此次，禮來如此快速的向國內引進LOXO-292，無疑是看中了中國龐大的人口基數。盡管突變率再低，面對我國人口基數無疑都變成了大潛力市場。
RET基因融合的靶向治療，因為現有藥物的選擇性不高，一直進展緩慢。而LOXO-292是一種高度選擇性的口服RET抑制劑，而且能有效進入腦部。臨床數據顯示其治療RET基因融合的非小細胞肺癌高效，低毒，對腦轉移同樣療效良好。期望LOXO-292的臨床試驗進展順利，盡快上市，為RET基因融合患者帶來福音！