復旦大學雷群英教授Cell子刊癌癥研究新文章

　　來自復旦大學、上海交通大學醫學院的研究人員在新研究中證實，ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-Citrate Lyase，ACLY)乙酰化促進了脂類生物合成及腫瘤生長。這一研究發現在線發表在8月8日的《分子細胞》(Molecular Cell)雜志上。

　　論文的通訊作者是復旦大學上海醫學院的雷群英(Qun-Ying Lei)教授。其2006年加入復旦大學，目前研究方向為Hippo-TAZ信號通路，腫瘤代謝，蛋白質翻譯后修飾調控機制及其生理病理效應等。發表SCI論文20余篇。

　　代謝信號通路顯著重編程是癌細胞最重要及常見的特征之一。由于癌細胞增殖速度快，對于能量和大分子的需求增高。為了滿足這些增高的要求，癌細胞的代謝信號會發生重要的改變。癌細胞最重要的代謝標志之一就是脂類從頭合成(de novo lipid synthesis)。脂類合成信號涉及了脂肪酸合成信號和甲羥戊酸信號，后者導致了膽固醇和類異戊二烯合成。

　　各種腫瘤均顯示內源性脂肪酸生物合成增高。而大多數的正常細胞，即便是有著相對較高的增殖速度也是優先利用飲食中和/或內源性的脂類來合成新的結構脂類。盡管一些正常組織，如脂肪細胞、肝細胞、激素敏感細胞和胎肺組織具有非常活躍的脂肪酸合成信號;但在大多數正常細胞中脂肪酸從頭合成均受到抑制。在癌細胞中脂肪酸合成上調促進了膜生物合成，值得膜脂更為飽和，由此影響了信號傳導、基因表達、纖毛發生和治療反應的許多的基礎細胞過程。在腫瘤細胞中脂肪酸合成上調受到大量參與脂肪酸合成信號通路的酶表達和活性顯著升高的影響

　　ACLY是一種可催化檸檬酸鹽生成乙酰輔酶A(acetyl CoA)的胞質酶。乙酰輔酶A是內源性脂肪酸和膽固醇生物合成的重要基礎材料，并參與了以類異戊二烯為基礎的蛋白質修飾。乙酰輔酶A還是諸如組蛋白乙酰化等蛋白質修飾乙酰化反應的必要條件。在幾種癌癥中都有ACLY上調或激活，已知當ACLY受到抑制時會誘導體內外的癌細胞增殖阻滯。

　　在這篇文章中，研究人員證實當在高糖下受到PCAF乙酰轉移酶的刺激時，ACLY的賴氨酸殘基540、546和554 (3K)位點會發生乙酰化，其通過阻斷ACLY泛素化和降解提高了其穩定性。與之相反，去乙酰化酶SIRT2則可使得ACLY脫乙酰化，從而導致其失去穩定。置換540、546和554 (3K)位點可破壞ACLY的泛素化，促進脂類從頭合成、細胞增殖及腫瘤生長。重要的是，研究人員在人類肺癌中證實ACLY 3K乙酰化水平增高。

　　這些研究結果表明，ACLY乙酰化和泛素化之間存在相互串擾，它們通過競爭相同的賴氨酸殘基調控了響應葡萄糖的脂肪酸合成和細胞生長。