病由心生！心情影響癌癥免疫治療

長期壓力大、心情不佳當然不利于健康。那么，壓力大是不是致癌因素，又和癌癥治療的療效有何關聯？

中南大學湘雅二醫院腫瘤中心、芙蓉實驗室教授吳芳科研團隊的一項研究，證實了情緒壓力（ED）與肺癌免疫治療效果密切相關，并提出了聯合生物-心理因素預測腫瘤免疫治療療效的新模式。近日，該成果在線發表于《自然·醫學》。

“病由心生”不無道理

據統計，癌癥病人一般有情緒抑郁、悲觀失望、好生悶氣、缺乏自信、經受不住任何打擊等性格特征，有這些性格的人較其他性格的人更容易得癌癥，因此稱“癌癥性格”。

美國醫學博士約翰·辛德勒曾提出“情緒決定健康”這一醫學理念，給美國的醫療體系帶來了革命性的改變。他的著作《病由心生》中提出，臨床檢驗以及統計研究表明，超過76%的疾病都是心里的不良心態引起的。

壓力大是不是致癌因素？據介紹，情緒壓力是機體面對應激源表現出的一種消極情緒反應，主要表現為抑郁、焦慮等，在腫瘤患者中普遍存在，約有33.0%至77.2%的肺癌患者會出現抑郁、焦慮等癥狀。

壓力和癌癥的關系已不只是民間說法，而是被越來越多科學研究證實。近年來，越來越多的動物試驗表明，如果讓動物陷入持續壓力的狀態，它們得腫瘤的概率會更高，而且癌細胞也更容易轉移。精神心理因素被認為在腫瘤發生發展及預后中具有重要作用。“病由心生”這個說法不無道理。

當前，免疫治療是肺癌最重要治療手段之一，但僅少部分患者可從中持久獲益。研究發現，持續或反復的ED會損害機體免疫功能，促進免疫抑制性腫瘤微環境形成，進而抑制腫瘤免疫微環境功能，并與多種癌癥較差的預后相關，但其是否會影響免疫治療療效，尚缺乏前瞻性臨床研究證據。

情緒壓力導致腫瘤耐藥

吳芳教授團隊開展了一項前瞻性觀察性隊列研究，共納入227例患者，大多數患者為男性（92.5%）、IV期（58.1%）、PS評分1分（81.1）、年齡小于65歲（56.8%）、吸煙者（87.2%）、肺鱗癌（61.7%）、PD-L1陽性（71.8%）及ICI聯合治療（94.7%）。

吳芳（右六）及其團隊合影。受訪者 供圖

研究結果表明，在接受一線免疫治療的晚期非小細胞肺癌患者中，情緒壓力患者的中位無進展生存期更短、客觀緩解率更低，疾病死亡風險更高，提示了情緒壓力可能導致肺癌免疫治療抵抗。

該團隊展示的患者無進展生存曲線圖顯示，免疫治療的客觀有效率對照組是62.1%，壓力組只有46.8%；存活超過一年的對照組是80.8%，壓力組只有70.4%；存活超過兩年的對照組是64.9%，壓力組只有46.5%；中位無進展生存時間差異更顯著，對照組為15.5個月，而壓力組只有7.9個月，相差約一倍。

患者生活質量也差別顯著。比如，有情緒壓力的患者存活時間更短，生活質量更差；焦慮抑郁的患者更容易出現疲倦、疼痛、呼吸困難、失眠、食欲不振和便秘等各種癥狀，身體功能、情緒功能、認知功能以及社會功能的評分都更低。

那么，情緒壓力到底如何影響癌癥免疫治療？“這個問題各國研究者都想弄清楚，但目前科學界仍沒定論。此次研究揭示了情緒壓力和癌癥不良療效相關，探索性地分析發現情緒壓力出現時，可能會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感神經系統，往體內釋放出糖皮質激素、腎上腺素等激素，這些激素的一個重要功能就是抑制免疫系統。但激素之間有差異，不良療效是否一定是激素引起的、會抑制哪些細胞，目前還不明確，有待進一步研究。”吳芳說。

其實，偶爾感到壓力大并不要緊，時不時有點短期壓力對刺激身體機能是有益的，比如上臺演講。但長期壓力太大會使免疫系統受損，容易失去對癌細胞的控制。

重視精神的力量 減壓后療效更佳

人們常說很多癌癥患者是被嚇死的，患癌后吃不下睡不著，短時間內去世，這提示要重視精神的力量。

研究表明，神經系統和免疫系統之間的相互作用可以調節自身免疫性疾病的發生和發展。免疫系統是體內的“警察”、癌細胞的天敵，如果它崩潰了，體內也就陷入混亂狀態。

“癌癥患者的心理疏導非常重要。剛確診時患者短期出現情緒波動很正常，但要努力讓這樣的心情不再持續，變成長期壓力進而抑制免疫系統。”吳芳表示，往往最好的癌癥治療是“藥物+心理”綜合治療模式，如果能幫助患者保持心情舒暢，那就是一種積極的治療。癌癥治療不僅要化療，更要話療，醫護的話術安撫、家人朋友的關心都很重要。

吳芳表示，一些科普方式也需要轉變。“以前大家認為科普的目的是給患者和家屬帶來實用的腫瘤治療信息，比如該用什么藥、該找什么醫生。但科普這么久后我發現，從很多讀者的留言來看，科普最大的價值其實是緩解焦慮。”

她補充說，腫瘤患者的主要焦慮其實來自對疾病的不了解，以為癌癥都是絕癥。但過去20年抗癌領域發生了翻天覆地的變化，很多患者通過科學標準的治療或積極參與臨床研究，實現了長期控制甚至臨床治愈，帶瘤生存的人已越來越多，很多癌癥成了慢性病。“從這個角度來看，科普也是增強免疫力的優質補品。”

“當代醫學倡導多元化的生物-心理-社會醫學模式，在臨床診療過程中，腫瘤患者情緒壓力的篩查與全程管理十分重要，情緒壓力干預可能是提高腫瘤免疫治療療效的潛在策略。”吳芳表示，團隊還發起了一項前瞻性多中心BRIO研究，旨在評價情緒壓力藥物干預聯合免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者一線治療中的療效及安全性，以期為提高肺癌免疫治療療效提供新的治療方案。

相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41591-024-02929-4