歷史學家研究發現麻疹出現早于預期

　　1912年6月3日，一名兩歲女童因麻疹感染引發的肺炎死于德國柏林夏洛特大學醫院。第二天，醫生取出她的肺臟組織，用福爾馬林處理后，將其加入“病理學之父”——魯道夫·維爾喬創建的解剖標本中。這些標本在那里滯留了百余年，直到羅伯特·科赫研究所的進化生物學家塞巴斯蒂安·卡爾維尼亞克·斯賓塞在柏林醫學史博物館的地下室里偶然發現它們。

　　卡爾維尼亞克·斯賓塞及其團隊從這些肺臟組織中提取樣本并分離出RNA，隨后拼接出已知最古老的麻疹病毒基因組。其序列幫助他們了解了麻疹歷史上的更早時期。在2019年12月30日發布于預印本bioRxiv的一項研究中，該團隊得出結論，這種病毒可能早在公元前4世紀——而非之前研究所說的中世紀——就已出現在人體中。

圖片來源：KAI KUPFERSCHMIDT/SCIENCE

　　美國亞利桑那大學進化生物學家麥克·沃羅貝認為這項工作在技術上很出色。“僅僅是從這些古老而潮濕的標本中分離出麻疹病毒，就為各種令人興奮的工作奠定了基礎。”坦佩市亞利桑那州立大學傳染病史學家莫妮卡·格林也稱測序結果“非常令人印象深刻”，但認為該研究缺乏足夠數據，無法“提供關于麻疹發病的決定性答案”。作者對此表示贊同，他們希望保存在自然干尸或冷凍尸體中的古代基因序列有一天能提供這樣的答案。

　　在2017年估計導致14.2萬人死亡的麻疹是最具傳染性的人類疾病之一。但它何時、何地以及如何成為一種人類病原體仍存在爭議。麻疹病毒的近親是一種引起牛瘟的病毒，由此造成的牛、鹿、水牛及其他偶蹄類物種的疾病直到2011年才被徹底消滅。大多數研究人員認為，這兩種病毒有一個使牛感染的共同祖先。“挑戰在于麻疹在歷史疾病描述中留下的清晰痕跡太少了。”格林說。

　　由于麻疹的傳播速度如此之快，而且一次感染能使人終身免疫，因此科學家估計，它需要25萬到50萬人才能避免自我毀滅。

　　歷史學家認為，公元前4世紀左右，最大的城市就達到了這樣的人口規模。但2010年，日本研究人員利用現有麻疹和牛瘟病毒基因組構建系統發育樹確定了病毒的分支年代，認為麻疹直到11或12世紀才出現。

　　這種不確定性部分源于歷史序列的驚人缺失。1990年之前，已知的麻疹病毒基因組只有3個；最古老的一個于1954年被分離出來，后來制成了第一個麻疹疫苗。因此，卡爾維尼亞克·斯賓塞求助于柏林博物館，那里的書架上擺滿了成千上萬個漂浮在福爾馬林玻璃箱里的組織和器官，就像人體解剖學的水族箱。

　　福爾馬林通過交聯蛋白質和其他大分子（包括構成麻疹基因組的RNA）來固定組織。為了從這樣的樣本中提取RNA，科學家使用了大約10年前對福爾馬林固定活組織感興趣的癌癥研究人員首創的技術。“我們把它們在98攝氏度的環境中放置15分鐘以破壞交聯。”卡爾維尼亞克·斯賓塞說。這也會破壞RNA，但現代方法讓科學家能夠對這些片段進行測序，然后把它們重新拼到一起。

　　卡爾維尼亞克·斯賓塞的研究小組利用1912年的基因組和1960年的新基因組，以及其他可用的基因組，繪制了一張新的系統發育圖。這張圖表明，這種疾病可能早在公元前345年就已經傳播到了人類身上——大約在人類數量達到臨界規模時。

　　麻疹出現的更早年代也反映在研究團隊用來分析病毒序列的模型中。在利用基因組差異繪制家譜時，研究人員必須評估病毒基因組的變異速度。在過去，他們的估計往往過高，因為一些有害突變會隨著時間推移而消失。新模型解釋了這種被稱為“凈化選擇”的效應。即使不包括1912年的基因組，新模型也能將麻疹和牛瘟的分化時間向前推，但基因組強化了新的時間線。卡爾維尼亞克·斯賓塞說。

　　漢諾威獸醫大學的阿爾伯特·奧斯特豪斯說，研究人員不能排除麻疹病毒首先在人類中傳播，然后傳播到牛身上的可能性，但這似乎不太可能。一方面，有蹄類動物很可能比人類早很久就達到了臨界種群規模。而這兩種病毒的一個最接近且更古老的近親——會引起綿羊和山羊疾病的小反芻獸疫病毒，可能更容易傳染給牛。

　　沃羅貝說，類似研究表明，隨著人類人口結構的重大變化，艾滋病病毒和其他病原體也迅速傳播開來。“人類生態的變化似乎確實與這些病毒的成功出現相吻合。”

　　柏林醫學史博物館館長托馬斯·施納克表示，從非常古老的樣本中提取病毒RNA的能力，重新激發了人們對維爾喬藏品的興趣。“這對我們來說是一場革命，研究人員來到這里說：‘你的樣本再次引起了我們的興趣。’”卡爾維尼亞克-斯賓塞已經用橙色貼紙標記了他想要研究的其他樣本。“這是一個寶庫。”他說，“我們現在可以打開一扇通往過去的窗戶。”