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化療耐藥是腫瘤治療面臨的一大挑戰，也是導致癌癥病人治療失敗的主要原因之一。結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）作為一種常見的消化道惡性腫瘤，其發病率和致死率均位居各癌種前列。臨床上通常采用氟尿嘧啶、伊利替康、奧沙利鉑等單獨或聯合化療方案，但部分腫瘤尤其是晚期病人對藥物不敏感。即便在化療初期敏感的腫瘤中，長期化療積累的基因突變或某些關鍵信號通路的激活將會導致腫瘤產生獲得性耐藥。原發性耐藥和獲得性耐藥共同導致了CRC的多藥耐藥和治療失敗。
1月30日，南開大學生命科學院陳佺團隊、中國科學院動物研究所杜蕾團隊和南開大學統計與數據科學學院胡剛團隊合作在Nature Cancer上發表題為Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance文章。該論文首次闡明LGR4/Wnt/β-catenin/SLC7A11信號通路調控腫瘤細胞鐵死亡與腫瘤化療藥物抵抗，并首次篩選并制備出靶向耐藥CRC的單克隆抗體LGR4-mAb，該抗體有望用于CRC的臨床治療。
該研究以結直腸癌病人來源的腫瘤類器官為樣本，結直腸腫瘤類器官可以真實反映出患癌病人在臨床化療中的治療效果，并可以作為體外篩選抗癌藥物的工具，預測腫瘤對化療藥物的敏感性。此外，通過低濃度化療藥物誘導構建腫瘤獲得性耐藥類器官，全面分析腫瘤原發性耐藥和獲得性耐藥的原因，通過以上模型，該研究首次揭示了LGR4/Wnt/β-catenin信號通路通過直接激活鐵死亡的抵抗基因SLC7A11的轉錄來抵抗結直腸腫瘤細胞的鐵死亡。本研究闡述的藥物抵抗機制以及研發出的抗體LGR4-mAb對結直腸癌的臨床治療具有重大意義。
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南開大學生命科學學院陳佺教授、中國科學院動物研究所杜蕾副研究員、南開大學統計與數據科學學院胡剛教授為該論文共同通訊作者。南開大學已畢業博士生鄭浩、博士生劉金鳴，中國科學院動物研究所已畢業博士生程琪為該論文共同第一作者。該工作得到多項國家自然科學基金和國家重點研發計劃的支持。
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