助力疾病早篩早診百名學者聯名倡議啟動“中國尿計劃”

近日，由北京師范大學生命科學學院教授高友鶴、中國醫學科學院基礎醫學研究所研究員孫偉、中國醫學科學院北京協和醫院助理研究員吳建強起草，110多位學者聯名在《中國科學·生命科學》發表《中國尿計劃倡議書》。

“在這里我們提出，匯集全國對尿液領域潛力有深刻認識人員、機構的資源和能力一起合作，全面系統地研究尿液中的各種組成成分，建立成員間共享的數據庫，為未來疾病的早期、精準、個性化診斷奠定基礎。”倡議書寫道，“我們呼吁各相關領域中認識到尿液研究對人民健康重要性的有識之士，投身于這個對人類未來有極其重要價值的領域。”

Ai制圖。

尿液對早期變化更敏感

“早發現、早治療或許能徹底改變病人命運。”高友鶴告訴《中國科學報》，“和血液標志物（和某種疾病相關，可作為判斷標志的蛋白）相比，尿液標志物能更早發現人體健康狀態的變化。”

通常，人們在體檢或疾病診治過程中，會通過“驗血”來判斷身體狀況。近年來，臨床上對“驗尿”越來越重視，但在尿液標志物領域，相關研究遠遠不夠。

高友鶴認為，人和動物體內有種“穩態機制”，這是種自我調節機制，它能將血液成分維持在某一“平衡狀態”。比如，我們大量飲酒，血液中酒精含量超出正常水平，人體會通過代謝等途徑，迅速把酒精排出。在健康狀態或疾病早期，這種機制的調節能力很強，一旦血液中出現某種有害物，馬上會被清除掉。因此，疾病早期很難在血液中檢測到明顯的變化。

“與此相對，尿液不受這種機制影響，還會接受、積累內環境產生變化的體液。因此，研究尿液標志物能更早發現疾病征兆。”高友鶴進一步解釋說，當血液中有少量有害物時，會被該機制“扔”進尿里。當有害物逐步增多，人體的穩態機制難以維持平衡時，血液中才開始發現標志物，這同時也意味著，疾病可能已經很嚴重了。

而早期診斷和監測能有效進行健康干預，改變疾病進程，對病人的預后極其重要。因此，尿液標志物研究能提供疾病早期預警線索，有可能改變目前醫學資源大量用于應對中晚期疾病的窘境。

中國尿計劃第一次籌備會部分線下參會專家合影。受訪者供圖

尿液可反映疾病變化

人們普遍認為，血液和人體器官緊密相連，當器官發生病變時，會在血液中有所體現。因此，人們通過血液中各種蛋白等標志物的定量化驗，來判斷身體狀態甚至分析疾病原因。而尿液通常被認為是腎臟代謝的產物，傳統的“驗尿”僅限于判斷腎臟健康狀態，或和排尿相關疾病。

“過去教科書中只講血液中的蛋白，關于尿液蛋白的內容幾乎沒有涉及。”高友鶴解釋說，臨床中“驗血”“驗尿”是種相對粗略的判斷。比如，尿液中蛋白達到一定數量后，被認定為一個“+”號（陽性，代表發現某種蛋白）；達不到一定數量被認定為“-”號（陰性，沒有某種蛋白）。過去檢測儀器和手段相對落后，再加上尿中的蛋白多是“小個頭”（小分子蛋白），這讓人們過去誤認為尿液中“沒有蛋白”。

隨著蛋白質組學領域的飛速發展，新一代質譜儀甚至可以進行單細胞蛋白質組分析。目前，大隊列蛋白質組分析發展如火如荼，在尿蛋白質組分析方面，基于尿膜的高通量自動化尿液收集貯存方案也成為可能，多平臺尿蛋白質組評測也證明了平臺間的可重復性，不同儀器間的數據可以合并分析使用，為大規模尿蛋白質組分析奠定了基礎。

近年來，越來越多的研究表明，尿蛋白質組研究可以反映大鼠肺纖維化、細菌性腦膜炎、腦膠質瘤等疾病的變化。

“有趣的是，孕鼠的尿蛋白質組還可以反映胎鼠的發育情況。”高友鶴說，“在人群尿蛋白質組研究方面，尿蛋白質組不僅可以反映各種腫瘤的變化，包括胃癌、結腸癌、前列腺癌，而且其他各種疾病，如冠心病、新冠、家族性帕金森、急性胰腺炎等，也能在尿蛋白質組中發現其相關標志物。”

尤其重要的是，在結腸癌尿液中找到蛋白標志物在組織水平上得到免疫學驗證，并會促進腫瘤的增殖和轉移。

“這說明尿液可以反映疾病在組織水平的功能變化。”孫偉說，“目前的臨床研究主要是隊列對比研究，尋找疾病標志物的時間比較長。通過尿蛋白質組一對多的比較分析，即一個患者與一組健康人的尿蛋白組進行比較，可以確定相關干擾因素，為個體化監測預測提供了新的路徑。”

高友鶴在人類蛋白質組2024年會上介紹世界尿計劃。受訪者供圖

世界尿計劃（World Urine Project）海報。

中國尿計劃分三個階段

“尿液標志物這么重要的檢測手段，一定會對臨床醫學產生巨大影響。如果僅限于基礎研究，不能好好利用就‘太虧了’，可能會成為現代醫學的‘巨大漏洞’。”高友鶴說。

吳建強認為，尿液標志物方面“早研究，早受益”。這對參與個人、單位，甚至從人類來說都有好處，“這是我們支持該計劃的想法”。

目前，國際上關于尿液標志物的研究越來越多。基于英國生物樣品庫（UK Biobank）的幾萬人隊列血漿蛋白質組分析，產出了大量各種疾病和衰老相關的重要成果，已成為全球相關疾病研究的資源庫。

“基于尿蛋白質組研究對疾病研究的重要性，以及目前國際蛋白質組研究的趨勢，有必要開展一個大規模的尿蛋白質組隊列研究，我們已在德國召開的人類蛋白質組2024年會上呼吁成立世界尿計劃（World Urine Project）。”高友鶴說，“中國的樣本（尿樣）不能拿到國外去，所以我們也在中國開展尿計劃，希望更多的人參與和支持中國尿計劃。”

據介紹，中國尿計劃預期可分為三個階段。

第一階段是從2025年至2029年，完成中國健康人群的尿液組學分析；第二階段于2030年至2034年，完成中國常見重大疾病的尿液組學分析；第三階段是2035年至2039年，借助尿液組學分析完成衰老等重要科學問題的探討。

高友鶴介紹說，該計劃的第一階段將完成尿液組學研究的標準化分析流程和方法，建立多中心尿液收集、運輸、貯存、樣品處理、質譜分析、數據分析的標準化流程；完成中國正常人群尿液樣品庫：建立多中心尿液樣品庫和參考標準尿液樣品，為各種研究提供正常參考樣品；建成中國正常人群尿液組學參考數據庫。建立不同年齡（0至90歲）中國正常人尿液組學數據集，為未來疾病研究提供參考。

“我們預期在中國尿計劃第一期，收集不少于兩萬份具有比較詳細體檢結果的健康人的尿液樣本，并做出包括但不限于蛋白質組學、代謝組學的詳細分析，儲存并在參加者之間共享所得到的數據。”高友鶴說。

相關論文信息：https://doi.org/10.1360/SSV-2024-0288

   https://doi.org/10.1016/j.abst.2024.10.002