全球首款RNAi藥物patisiran獲批

　　Alnylam制藥公司是RNAi療法開發領域的領軍企業。近日，該公司宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）已發布積極意見，支持批準RNAi藥物patisiran，用于遺傳性ATTR（hATTR）淀粉樣變性成人患者第1階段或第2階段多發性神經病的治療。如果獲批，patisiran將以品牌名Onpattro上市銷售。

　　CHMP支持批準patisiran，是基于III期臨床研究APOLLO的數據。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球性研究，在伴發多發性神經病的hATTR淀粉樣變性患者中開展，旨在評估patisiran的有效性和安全性。該研究共入組了225例伴發多發性神經病的hATTR淀粉樣變性患者，涵蓋了39個基因型。研究中，患者以2:1的比例隨機分配至patisiran（0.3mg/kg，每3周靜脈輸注一次）和安慰劑治療。研究的主要終點是治療第18個月改良的神經病變損害評分（mNIS+7）相對基線的變化。mNIS+7是一種神經功能缺損的綜合衡量工具，評估感覺運動能力、神經傳導、反射和自主功能。次要終點包括Norfolk QOL-DN生活質量評分以及運動強度（NIS-W）、殘疾（R-ODS）、步速（10米步行測試）、營養狀況（mBMI）和自主神經癥狀（COMPASS-31）。探索性終點包括：存在基線心肌受累的患者中的心臟測量，以及皮膚活組織檢查中皮膚淀粉樣負擔和神經纖維密度的測量。對于mNIS+7和Norfolk QOL-DN測量，較低分數意味著更好的臨床結果。

　　研究結果顯示，patisiran取得了極佳的治療效果，達到了研究的主要終點和所有次要終點：與安慰劑相比，patisiran改善了多神經病、生活質量、日常生活活動能力、步行能力、營養狀況、自主神經癥狀。此外，在心肌受累的患者（占研究患者總數的56%）中開展的一項心臟亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，patisiran在心臟結構和功能探索性終點方面也表現出顯著改善。安全性方面，patisiran治療組和安慰劑組不良事件發生率和嚴重程度均相似，patisiran治療組周圍水腫和輸液相關反應發生率較高，但通常是輕至中度。

　　具體數據為：在治療的第18個月，與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7相對基線顯著下降(p＜0.00001)、生活質量明顯改善（p＜0.00001）。與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7損傷評分和生命質量評分的平均值和中位數變化均為負值，說明在大部分患者和總體患者中相對基線都得到了改善。此外，在所有5個次要終點方面，與安慰劑組相比，patisiran治療組均表現出統計學意義的顯著有利差異(p＜0.001)。心臟亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，patisiran與心肌病的顯著改善有關。該研究中，patisiran的總體安全性令人鼓舞。patisiran組和安慰劑組不良事件發生率相似（AEs：96.6% vs 97.4%）、嚴重不良事件發生率也相似（SAEs：36.5% vs 40.3%)。

patisiran作用機制

　　patisiran是一種通過靜脈注射的RNAi藥物，靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）。patisiran旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復這些組織的功能。

　　目前，賽諾菲正與Alnylam合作開發patisiran，用于hATTR淀粉樣變性的治療。此前，patisiran已被美國FDA授予了突破性藥物資格，目前正在接受FDA的優先審查和歐盟EMA的加速審查。FDA預計將在2018年8月11日做出最終審查決定。如果獲批，該藥將是RNAi現象被發現整整20年以來上市的首款RNAi藥物。

　　業界對patisiran的商業前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma發布報告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盤點了全球20個最有價值的研發項目，patisiran以44.73億美元的凈現值（NPV）位列第18位。EvaluatePharma還預測，patisiran在2024年的銷售額將達到13.08億美元。

　　值得一提的是，本月中旬，來自美國生物制藥公司Ionis的一款反義RNA藥物Tegsedi（inotersen）獲得FDA批準，用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療第1階段或第2階段多發性神經病變。此次批準，使Tegsedi成為全球首個獲批治療hATTR的藥物。