從買方到賣方，看國內藥企如何玩轉“新藥ZL”？

　　國內藥企向海外藥企購買其新藥在中國區的生產和銷售許可，已有多年歷史，如復星、恒瑞、麗珠等上規模的企業，但是，相比這些國內傳統大藥企業所具有渠道優勢，目前出現一些新買方，開始憑借技術運作海外新藥。

　　同時，也有少數國內藥企在最近幾年開始坐上賣方席位，特別是2015年，數家國內藥企突然掀起向跨國藥企轉讓新藥在海外市場授權的高潮，最高交易額達10億美元級別。

　　今天就為大家梳理一下國內藥企在跨國新藥ZL運作方面的新玩家和案例。

　　針對中國市場的定制化新藥挖掘

　　中國作為全球增長最快的醫藥市場，但在重大創新藥方面，國內企業自力更生嚴重不足，而且，仿制藥雖多—— 約10萬個化藥批文中仿制藥占比超過 95%，但受質量低、生產企業過多、利潤微薄等問題困擾。

　　據醫藥經濟報報道，5月10日CFDA對藥品批文庫進行了一次數據更新，有15998個藥品批文消失了，其中新版GMP認證逾期未通過和藥企主動放棄是兩大主要因素。

　　此外，自2015年7月啟動的藥物臨床試驗數據自查核查，也嚴重掏空了藥企新藥儲備。待批生產的1622個藥物臨床試驗項目，截至2016年1月12日，撤回和不通過合計1151個，占自查核查總數的80%，其中企業主動撤回占到77%，剩余待核查項目273個。有評論稱，此輪整頓之后，有的藥企可能兩三年之內都將沒有新藥可注冊。

　　要么自主研發，要么ZL交易，藥企獲得創新藥物的來源一般也就這兩個。

　　國內藥企最早更多是從向國內科研院所購買新藥ZL，到麗珠集團2002年從韓國購買艾普拉唑中國授權，被視為最早從國外購買成果再到國內進行開發的案例之一。此后，隨著國內藥企實力的增長，慢慢地，向海外藥企購買新藥成果ZL成為常態。

　　行業人士黃屹曾以買方視角，對1999年到2014年期間、國內較為典型的40余樁新藥研發成果交易，從交易對象、交易模式、新藥價格等維度進行了匯總和深度分析。得出以下五個結論：

　　國內醫藥企業的主要交易新藥成果來源正在從國內科研院所轉變為國外企業。

　　新藥成果交易模式正在從一次性交易向更復雜多樣的條款模式轉變。

　　中國醫藥行業中，小微研發企業作為一股新的力量正在崛起

　　當前受到國內藥企青睞的新藥成果，至少應當具有以下四大特征：大市場、進口替代、技術成熟、競爭優勢獨特。

　　多層次割裂的差異化市場是中國醫藥市場的重要特征。

　　從整體來看，跨國新藥ZL交易呈量價齊升之勢。有媒體也曾梳理過諸多國內藥企跨國新藥ZL交易和合作研發的諸多特點，比如項目多是中早期、以腫瘤藥品種為主、中方多為買方、支付方式以分階段付款為主等。

　　但是，相對于恒瑞、復星等大藥企更多依靠自身在國內的渠道優勢（當然其研發水平在國內也屬一流）來贏得海外藥企的新藥成果——通常是臨床試驗階段品種——授權許可，本文則主要講講這一跨國資本和技術游戲中的新一批新玩家。

　　表1 近年國內藥企部分新藥ZL引進交易

　　筆者統計了近年部分新藥成果引進交易，在搜集資料的過程中，明顯感覺到在海外新藥ZL轉讓和合作研發這個領域，諸多海歸創辦、以研發見長的初創藥企，存在感是越來越強，諸如歌禮等企業也被諸多行業人士視為中國創新藥的關鍵希望所在。

　　這些初創藥企的模式中，有一個特點就是側重國外有重要潛力的臨床試驗階段產品中國市場開發權利的引進。

　　相對于從零起步，與國外藥企、特別是一些擁有數十年基礎研究積累的跨國藥企一樣，從上百萬種化學物中挑選候選物，確實不太現實。因而，不如針對中國具有強烈需求的藥物，比如肝癌、肺癌等腫瘤藥、肝病藥物等，把國外已經做到臨床試驗階段的新藥的中國區ZL權和生產權買下，以此為基礎做本土研發。同時，以開放的模式，借助于藥明康德等第三方研發及規模化生產服務商，以期通過全球資源的整合，形成一種獨特的研發體系和產業化路徑。

　　歌禮藥業：以速度為標準選擇創新模式

　　歌禮藥業創始人吳勁梓將新藥開發比作一場足球賽，前面的傳遞配合都是在為最終的臨門一腳進行鋪墊，而歌禮目前在做的就是踢好中國創新藥研發上的臨門一腳，把一流品質的創新藥物盡快送到患者手中。

　　“創新有不同模式。我們不排斥任何一種。我們的標準是看開發速度，在確定的疾病領域，哪種方式可以更快地讓患者得到所需的藥物，我們就采取哪種方式。”吳勁梓說。

　　在將丙肝領域作為主攻方向時，歌禮既可以從頭開發直接抗病毒藥物（DAA），但是考慮到患者的迫切需求及市場競爭態勢，最終歌禮決定走引進創新之路。2012年，在全球考察過200多個項目后，歌禮開始與與羅氏就丙肝新藥ASC08合作展開洽談。這一交易從接觸到簽約耗時約兩年。

　　再鼎醫藥：買授權、大融資、產業化

　　創建于2013年的再鼎制藥，在從跨國藥企獲得新藥授權、然后再在國內進行開發、生產的步調極快，2014年和2015年接連獲得4個國外授權合作項目，產業化基地也已于2015年在蘇州成立。

　　以創始人杜瑩博士為代表的管理團隊，相當高大上，均具備在大型跨國藥企或生物技術公司的研發經驗。

　　一方面是接連不斷的取得授權，并以開放的模式, 與藥明康德、泰格醫藥等CRO公司進行合作研發，以加快商業化進程。據報道，2015年，再鼎醫藥的全職員工仍不到30人。

　　另一方面，再鼎醫藥的融資能力也是相當了得，2014年8月獲得首輪3000萬美元融資，由啟明創投牽頭領導，還包括紅杉資本、凱鵬華盈和中盛世華基金。2016年1月又獲逾一億美元B輪融資，由尚珹資本領投，奧博資本及之前A輪投資機構共同參與。

　　2015年6月，宣布入駐蘇州生物產業園，建立產業化基地。再鼎醫藥在蘇州的新基地面積4200平米，一期投資1000萬美金成立研發總部和制劑生產基地。

　　再鼎醫藥醫學部副總裁張博當時表示，治療肝癌藥物將蘇州基地的第一個產業化項目。我們希望通過建立產業化基地，來促進再鼎的新藥研發和產業化進程，這將是再鼎醫藥走向產業化的起始點。

　　此前的2015年3月，再鼎醫藥與百時美施貴寶公司簽署協議，獲得在包括香港和澳門在內的大中華區域，獨有布立尼布 (brivanib) 進行開發、生產和商業推廣權利，其主要用于治療肝細胞癌（HCC）和其它一些實體瘤，當時正處于全球三期臨床試驗階段，有望為中國肝細胞癌患者提供一種新的治療選擇。有數據顯示，全世界超過一半的新增肝癌患者來自中國，2012年中國新增病例約400000例，死亡371000例。

　　索元：生物標記物開發模式撿漏

　　2014年9月，索元生物醫藥宣布其全資子公司Denovo Biopharma從禮來獲得臨床III期抗腫瘤藥Enzastaurin的全球授權，將擁有該藥全球開發、生產和銷售的全部權利，包括所有的知識產權和其他相關權利與數據。據稱，這是中國藥企首次從國際大藥廠獲得臨床III期創新藥的全球授權。

　　2015年3月3日，索元再次獲得禮來臨床III期抗精神分裂癥藥Pomaglumatad Methionil的全球權利，過程幾乎如出一轍。此外，索元還擁有一個針對肺癌（DB101）的臨床晚期一類創新藥。

　　Enzastaurin在DLBCL誘導治療的臨床II期試驗中獲得不錯的臨床效果，但在III期試驗中沒有達到預期療效。之后，索元通過臨床數據分析，發現其中有一個亞組的病人在服用Enzastaurin后，其無進展生存期有顯著的改進。

　　索元意在通過其首創的逆向全基因掃描技術找到與藥物療效相關的生物標記物，并利用所發現的生物標記物來篩選病人，從而針對藥物敏感的病人進行新的臨床試驗，以提高藥物的療效。這一利用生物標記物開發創新藥的模式贏得禮來認可，不過整個過程也花了兩年時間。

　　索元董事長方向明博士認為與禮來的合作，意味著索元可以利用自己的技術優勢，為中國藥企開發具有國際先進水平的一類創新藥探索出一條新的路徑。

　　突然爆發的國內賣方

　　在向國內引進創新藥物的同時，國內藥企也開始向海外藥企授權，而且這爆發點來點還挺突然。

　　跨國藥企因為ZL懸崖的到來，已經被分析師和媒體恐嚇有一段時間了。當然，因為重磅品種ZL到期導致的營收或利潤下滑，也已在財報有所顯現，比如強生、諾華、羅氏2015年營收就出現了5%的下滑。

　　隨著自身新藥研發的產出比越來越令人沮喪，大型藥企開始四處并購，這也造就了數家研發實力較強的中國藥企2015年在海外ZL授權方面取得重大突破。

　　這些案例、特別是金額較大的那些交易已被廣泛報道，不再贅述。詳見下表。

　　表2 近年國內藥企部分對外新藥許可交易

　　以上案例無疑是國內藥企在研發方面取得重大進展的關鍵佐證。不過，不管是從單筆交易的來看，還是從整體的研發支出來看，國內藥企仍存在非常大的增長空間。

　　以單個創新藥企業或單筆交易來看，同樣作為后發國家的企業——韓國韓美制藥就非常值得關注。

　　表3 韓美制藥部分對外新藥許可交易

　　事實上，這只是韓美制藥對歐美藥企的部分新藥許可。

　　正如上文表1所示，國內的綠葉制藥、天士力、再鼎醫藥均有從韓美制藥購買相關創新藥物的ZL許可。其中，據路透社報道，韓美制藥與天士力的交易合同金額達到1億美元。另據天士力公告稱，天士力及其旗下的康橋資本以及韓美制藥三方還在天津成立了合資公司，注冊資本各占三方之一。

　　從研發投入來看，占銷售收入的10%已經是中國藥企投入的上限，很多企業還在5%以下。

　　在2010年，韓美還因研發投入過高導致虧損。但在外界預測其將削減研發投入的時候，韓美反而提高了研發比重：2011年研發投入占到銷售額的13.5%，2014年這一比例已經上升到20%。目前，韓美有20多個項目處于臨床試驗階段。

　　自2015年下半年以來，華為與聯想的對比成為一大熱點，這一對比在此前聯想公布巨虧年報時達到高潮。

　　這家技術性公司，各有其星光燦爛的時代，其成長路徑對諸多其他行業都是極有價值的參照，柳傳志所堅持的貿工技和任正非的技工貿被某些評論認為是主導兩家不同命運的關鍵理論。雖然有將問題過于簡單化之嫌，但在技術主導性越來越強的醫藥市場，如何形成自己的核心競爭力，將是國內藥企面臨的共同問題。