人多能干細胞源心外膜細胞促進梗死心肌修復的作用和炎癥調控機制

近日，《科學進展》（Advanced Science）在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所楊黃恬研究組與同濟大學附屬東方醫院高崚研究組合作發表的研究論文（hESC-Derived Epicardial Cells Promote Repair of Infarcted Hearts in Mouse and Swine）。該研究發現后移植人多能干細胞（hPSCs）源心外膜細胞（hEPs）可改善小鼠和豬心肌梗死（心梗）后心功能、抑制疤痕形成，并發現hEPs通過抑制干擾素IFN-b介導的炎癥反應，進而促進梗死心肌修復的旁分泌新因子新機制。

心梗導致不可逆的心肌細胞死亡，丟失的心肌細胞被纖維疤痕替代，繼而導致心臟功能適應不良甚至心力衰竭，威脅患者健康和生命。同時，心梗導致其他非心肌細胞死亡和心肌組織破壞；而急性心梗后過度炎癥反應又加重了心肌損傷。因此，探索適度調控急性心梗后炎癥微環境、激活心臟內源性修復機制和方法，對發展促進梗死心肌修復的策略具有重要意義。心外膜細胞主要分布在心包膜臟層，為間皮細胞，在心臟發育過程中通過上皮間質轉化參與冠狀動脈形成與心肌細胞增殖調控。移植心臟分離的心外膜來源細胞具有促進小鼠梗死心肌修復的作用，但機制尚未闡明。hEPs作為支持細胞與hPSCs源心肌細胞（hCMs）共移植促進hCMs肌絲結構成熟和駐留，而hEPs是否具有促進梗死心肌修復的作用尚不清楚。

科研人員利用小鼠和豬心梗模型，并結合多種研究方法發現，心梗急性期移植hEPs促進小鼠心功能恢復、抑制疤痕形成，并伴隨著單核/巨噬細胞浸潤減少、修復型巨噬細胞增多、促進心肌細胞存活和血管、淋巴管新生。機制分析發現hEPs移植顯著抑制梗死心肌炎癥反應，尤其是下調I型干擾素（IFN-I）信號；IFN-I受體激動劑RO8191削弱hEPs介導的抑制炎癥反應、促進修復型巨噬細胞極化和心肌修復的作用；質譜篩選和多方驗證發現hEPs分泌內凝集蛋白（ITLN1），可與IFN-β結合，模擬hEPs抑制IFN-I介導的炎癥反應和促進修復型巨噬細胞極化的作用；移植ITLN1敲低的hEPs則取消hEPs在梗死心臟抑制IFN-I信號、炎癥調控和心肌修復作用。進一步，研究在更接近臨床的豬心梗模型證明移植hEPs抑制炎癥反應、促進豬梗死心肌修復，而未觀察到器官毒性。綜上，hEPs移植促進小鼠和豬梗死心肌修復，其主要機制之一是hEPs分泌的ITLN1與IFN-β相互作用，進而抑制IFN-I途徑介導的巨噬細胞炎癥反應、促進修復型巨噬細胞極化。該研究揭示了hEPs及分泌的蛋白因子通過抑制IFN-I途徑調控炎癥反應，進而促進了心肌修復的重要作用，并發現了調控IFN-β的新模式和調控炎癥反應的新機制，證明了精確調控急性心梗后炎癥反應對心肌修復頗為重要、提示hEPs有可能成為心梗后心肌修復的新型細胞來源。

研究工作得到國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金和上海高校高峰學科（第四類）基金的資助，并獲得營養與健康所公共技術平臺等的支持。