TNF-α生物抑制劑是最早于用于治療類風濕關節炎的細胞因子靶點,并表現出顯著的臨床療效,雖然TNF-α生物抑制劑在全球生物制劑的銷售額一直保持領先地位,但TNF-α生物抑制劑的價格昂貴和抗-藥物-抗體的副作用限制其廣泛的使用,另一種比較好的替代方法TNF-α疫苗的研制工作盡管在前期的動物實驗中顯示了良好的效果,但在臨床實驗中卻沒有達到預期。TNF-α疫苗在臨床前動物水平上表現出一定的效果,但在臨床實驗中沒有取得預期療效。所以需要設計一個更有效的疫苗。該實驗室李榮秀教授,張麗博士等人,將白喉毒素T結構域作為分子骨架蛋白設計、制備的TNF-α新型疫苗可以顯著降低小鼠類風濕關節炎模型的發病率和發病嚴重程度。“這是我們首次報道的基于一個臨床安全的載體蛋白、骨架蛋白的疫苗設計開發”本文的通訊作者李榮秀教授說道。李教授和他的同事假定將TNF-α的一個有效表位移植到改骨架蛋白上,可以降低TNF-α的本身的毒性,并增加最后疫苗的穩定性。李教授解釋到:“白喉毒素的轉膜結構域DTT,因其為純粹的“α螺旋-環狀”結構特征,并且擁有豐富的通用T輔助表位,可以協助自身蛋白打破免疫耐受,并且此種設計的蛋白疫苗可以在大腸桿菌中高效表達。”
研究人員在誘導了小鼠關節炎疾病模型后兩周給與次TNF-α疫苗。發現基于白喉毒素T結構域(DTT)和TNF-α的表位的新型疫苗可以推遲關節炎發病15天,最終有90%的關節炎模型小鼠發病而DTT對照組僅有45%發病。接受TNF-α疫苗的在發病分數上最終可以降低8倍,這點也在組織切片中對骨侵蝕、滑膜炎癥、炎性細胞浸潤、軟骨破壞的觀察得到確認。
有趣的是,通過TNF-α疫苗免疫小鼠后可以刺激針對天然TNF-α的特異性抗體產生,并且大部分抗體為IgG1型抗體,預示著抗體類型發生轉換。“令人意想不到的是,此疫苗激發的抗體滴度可以持續長達6個月,證明這種針對TNF-α靶點的疫苗的對慢性炎癥疾病的一個明顯優勢”李教授解釋道,“對于TNF-α疫苗來說這是一個顯著的進步,因為針對TNF-α的抗體滴度一般都的很短暫的”。項目研究團隊目前正在進行該疫苗的臨床前研究工作并且希望此疫苗早日進入臨床。