上海藥物所揭示多聚免疫球蛋白受體pIgR的免疫背叛功能

　　中科院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組與復旦大學附屬中山醫院樊嘉課題組合作，在肝炎-肝癌惡性轉化與肝癌復發轉移生物標志物研究方面取得了重要進展。

　　肝癌是影響人類健康最常見的惡性腫瘤之一，肝炎和肝癌的發生密切相關，約3/4的肝癌與肝炎病毒HBV/HCV感染相關。目前，手術切除仍是肝癌首選的治療方式，但術后的高復發率和轉移率是制約肝癌病人生存率的瓶頸。近年來，越來越多的研究表明，上皮細胞間充質轉化(EMT)作為鏈接“炎癌轉化”的重要紐帶，在促進腫瘤轉移、腫瘤耐藥以及腫瘤干性維持中發揮關鍵作用。

　　多聚免疫球蛋白受體pIgR是I型跨膜糖蛋白受體，通過感受炎性微環境介導細胞內多聚免疫球蛋白A和多聚免疫球蛋白M的極性轉運，在先天與后天免疫中均發揮重要作用。

　　上海藥物研究所研究團隊經過多年潛心研究，首次發現高表達pIgR在體內外均顯著誘導肝癌細胞的上皮細胞間充質轉化，促進肝癌的早期復發與轉移。深入機制探討表明，pIgR通過在早期內涵體以Smad2為橋梁募集活化Smad復合物，誘發EMT的發生;功能區域剖析結果顯示，pIgR胞內段的Ser682與Ser734兩個殘基在EMT轉化事件中發揮關鍵作用，特別值得指出的是，與pIgR轉運功能密切相關的胞外段以及胞內段的Tyr677、Tyr743、Ser673和Ser735四個氨基酸殘基均不參與pIgR的EMT惡性轉化過程。為了探究pIgR表達與肝癌預后的關聯性，通過與中山醫院樊嘉課題組合作，發現pIgR高表達與肝癌預后密切相關，在HBV陽性肝癌病人中意義尤為顯著。進一步分析表明，pIgR是肝癌早期復發轉移的獨立預測標志物。

　　腫瘤研究領域權威學術期刊美國《國立癌癥研究所雜志》(J Natl Cancer Inst，影響因子14.697)于10月24日在線刊登了該項研究成果。同期，美國M.D.安德森癌癥中心Sendurai A Mani博士以pIgR: Frenemy of inflammation, EMT, and HCC progression為題，對該研究進行了述評，認為不同于pIgR傳統的免疫防御功能，該研究報道了首個免疫球蛋白受體pIgR作為關鍵的炎癥介導者，通過誘導EMT促進了肝炎向肝癌的轉移轉化，在肝癌耐藥及肝癌干性維持方面可能發揮著重要的調控作用;pIgR作為肝癌早期復發轉移的獨立預測標志物，為肝癌的早期診斷和治療提供了分子標志物與靶標，對規避治療風險具有重要的指導意義;同時，pIgR介導免疫球蛋白轉運與EMT惡性轉化功能域的不同，為特異性靶向pIgR介導EMT提供了重要的干預策略，這種選擇性作用模式可能是賦予其發揮抗腫瘤復發轉移、克服非特異性靶向免疫轉運功能所致毒副作用的關鍵。

　　該研究工作挑戰了對pIgR傳統功能認識的局限，為重新定義免疫球蛋白受體家族的“非經典功能”奠定了重要的理論基礎，為“炎癌轉化”提供了一個全新的研究視角，為免疫球蛋白受體的免疫防御與免疫背叛的兩面性研究提供了重要范例。