腫瘤性骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）是一種臨床罕見的伴瘤綜合征，由McCance于1947年首次報道，至今全世界報道300余例，因腫瘤細胞分泌調磷因子（主要為成纖維細胞生長因子23，fibroblast growth factor23，FGF23），導致腎小管磷重吸收障礙，血磷降低，骨礦化不全。
TIO在臨床上主要表現為骨痛肌無力骨折甚至活動受限實驗室檢查表現為低血磷，腎排磷增加，腎小管磷重吸收率下降，血活性維生素D水平正常或降低，X線表現為普遍性骨質疏松或假骨折該病起病隱匿，從開始出現癥狀到確診時間長，病程可為1.5～28年，造成患者反復住院，生活質量差，醫療費用高。腫瘤細胞多為間葉來源，良性者居多，可有遠處轉移的惡性表現，手術切除后恢復良好，若能早期診斷，早期發現腫瘤病灶，可減少住院頻率及醫療費用，有助于提高生活質量，現報道1例TIO患者的臨床資料，并復習相關文獻進展，以提高對該病的認識。
臨床資料
患者，男，48歲。因進行性全身骨關節痛2年半，于2012年9月入院治療。患者2年半前開始出現右腳踝關節痛，并逐漸出現后背雙側髖關節膝關節痛，以運動時加重，活動障礙，生活質量差，2年來身高降低9 cm，曾診斷為骨質疏松癥，口服鈣劑及骨化三醇治療，癥狀無改善。
體檢：T36.4℃，P70次/min，R19次/min，BP134/97mmHg，蹣跚步態，全身骨關節有壓痛，胸廓前凸。
輔助檢查：血磷0.42mmol/L（正常值0.81～1.45mol/L，下同），血鈣2.02mmol/L（2.15～2.55mmol/L），堿性磷酸酶199U/L（40～129U/L），25-OH-D327ng/mL（＜20ng/mL，維生素D缺乏；20～29ng/mL，維生素D不足；30～100ng/mL，理想水平），骨鈣素型膠原交聯羧基端肽及甲狀旁腺素正常，總型前膠原氨基端肽67.0ng/mL（15.3～52.7ng/mL），血氣分析正常，尿常規正常，8Am、4Pm及12MN皮質醇分別為124.3g/L（62～194g/L）49.6g/L69.9g/L，性激素：泌乳素16.36ng/mL（2.64～13.13ng/mL），孕酮促卵泡激素雌二醇睪酮正常，HLA-B27陰性，抗核抗體抗心磷脂抗體類風濕因子陰性，血沉正常。
腫瘤標志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原19-9、總前列腺抗原、神經元特異性烯醇化酶、鱗狀細胞癌相關抗原均正常，血尿蛋白電泳均無M蛋白。
骨骼99mTc-MDP顯像示：雙側肋骨與肋軟骨連接處對稱性放射性增濃，雙側髂關節對稱性放射性增濃。雙能X線骨密度檢查：腰椎T值=-2.9SD腎小管磷重吸收率（%TRP）為65.8%（85%～95%）。
經院內會診懷疑為TIO，進一步行下列檢查：99mTc-HTOC（99锝標記生長抑素受體顯像）未發現占位性高信號病變，見圖1；68Ga-TATE（68鎵標記生長抑素類似物）PET/CT檢查示右肛周1.6 cm×2.9 cm×2.4 cm高信號影，SUV值6.1AVG，見圖2；18-FDG（18氟葡萄糖）PET/CT檢查示右肛周1.6 cm×3.0 cm×1.8 cm高信號影，SUV值2.0AVG，見圖2；盆腔MRI：右側肛周旁皮下軟組織內類圓形異常信號，與盆壁肌肉組織信號相似，等T1稍低T2信號，邊界清，1.4 cm×2.1 cm×2.0 cm，增強呈明顯強化，血供豐富，見圖2；肢體彩超：右股骨根部內后近臂部軟組織層內可見低回聲，形態欠規則，內回聲不均，似有包膜，大小2.1 cm×1.6 cm×1.7 cm，距體表1.7 cm，內部及周邊可見較豐富動靜脈血流。
在連續硬膜外麻醉下行肛周腫塊切除術，術后第127天查血磷0.64mmol/L1.12mmol/L1.07mmol/L。術后第9天腎小管磷重吸收率為91.4%。病檢結果：右肛周磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤，混合性結締組織亞型，見圖3。
術后繼續口服鈣劑及骨化三醇治療1個月后骨痛癥狀明顯緩解，術后6個月復查骨密度腰椎T值=-1.8SD。
討論
TIO被認為是一種伴瘤綜合征，主因腫瘤細胞分泌調磷因子致腎臟排磷增加目前多數研究認為FGF23是與TIO相關性最高的調磷因子，FGF23主要作用于近端腎小管，促進鈉-磷共轉運蛋白IIa（NaPi II a）的內移和降解，減少NaPi II a的募集和表達，降低磷的重吸收，導致尿磷排泄增加，血磷降低，同時FGF23還影響25-OH-D3的1α羥化，導致1，25-（OH）2-D3水平下降，影響磷酸鹽在小腸的攝取。White等在TIO患者血清中發現FGF23明顯升高，腫瘤切除后FGF23恢復正常，證實本病與FGF23的相關性。柯耀華等對1例TIO患者血清FGF23水平進行檢測，發現術前FGF23明顯升高，術后顯著下降FGF23升高亦可見于骨囊性動脈瘤及軟骨粘液纖維瘤。另外，研究表明分泌性卷曲相關蛋白-4（frizzled related protein-4）、細胞外基質磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE）成纖維細胞生長因子7（roblast growth factor7，FGF7）等也可能與TIO相關。
引起TIO的腫瘤來源于間葉組織，大多為良性，體積小，生長緩慢腫瘤多位于骨和軟組織內，常見于四肢，其次為頭面部軀干。腫瘤可附著于骨骼表面，也可位于軟組織表面或深層血管瘤或血管內皮瘤占50%以上，其次為纖維瘤纖維肉瘤成骨細胞瘤巨細胞瘤等，對于病理組織類型不典型者結合臨床與病理特點稱為磷酸鹽尿性間質腫瘤，混合結締組織亞型（phosphaturic mesenchymal tumor，mixed connective tissue variant，PMTMCT）。腫瘤多為良性，約10%為惡性，惡性者多見于前列腺癌，部分腫瘤可發生遠處轉移（如肺內轉移）。
對于臨床無骨質疏松家族史，青春期后起病，進行性骨關節痛肌力降低步態異常，低磷血癥，血鈣正常或降低，血活性維生素D水平正常或降低，PTH一般正常（若維生素D水平下降，PTH可繼發性升高），X線表現為普遍性骨質疏松的患者需高度懷疑本病，其中低磷血癥為診斷的關鍵點TIO患者低磷血癥主因調磷因子致尿磷重吸收障礙尿磷排泄增加所致。可通過計算腎小管磷重吸收率%（percent tubular reabsorption of phosphate，%TRP），［%TRP=100×（1-（尿磷/尿肌酐）×（血肌酐/血磷）），正常范圍為85%～95%］來評估尿磷的排泄。對于懷疑TIO者需仔細尋找腫瘤病灶，部分患者可經詳細的體格檢查而發現，分段靜脈采血測定FGF23水平99mTc生長抑素受體顯像18F葡萄糖PET掃描68Ga標記生長抑素類似物PET檢查等對于腫瘤的定位診斷有重要意義。
本例患者99mTc-HTOC未發現腫瘤病灶，進一步行68Ga-TATE PET/CT及18-FDG PET/CT檢查發現右肛周腫瘤，說明對于懷疑TIO者，一種影像學檢查未發現病灶時，進行多種影像學檢查有助于提高診斷率。
本病需與具有低磷血癥的骨質疏松癥患者相鑒別，常見于甲狀旁腺功能亢進癥及低血磷性骨軟化癥中的其他類型（常染色體顯性低磷性佝僂病、X連鎖顯性低磷性佝僂病、散發性低血磷性骨軟化癥）。甲狀旁腺功能亢進癥患者PTH及血鈣明顯升高可與之鑒別。常染色體顯性低磷性佝僂病、X連鎖顯性低磷性佝僂病多于青春期前起病，常有明確家族史，散發性低血磷性骨軟化癥多無家族史，常于中青年起病，與TIO患者類似，鑒別困難，直到發現TIO患者腫瘤病灶才能最終鑒別。
一般來說，完整切除腫瘤可治愈本病，因有術后復發可能，需擴大切除范圍，術后監測血磷，可早期發現復發。巴建明等報道12例腫瘤性骨軟化癥患者，9例1次手術治愈，另2例行3次手術后仍有1例血磷未恢復正常，另1例2次手術后治愈，說明手術可治愈本病，亦說明完整切除瘤體的必要性。射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療亦有效，Hesse等報道1例右股骨頭TIO患者進行射頻消融治療后癥狀及臨床指標均明顯恢復，隨訪1年無復發。Tutton等報道無水酒精注射及冷凍療法亦可治愈TIO。部分腫瘤不能定位或無法切除者，可補充中性磷及骨化三醇改善癥狀。