大部分早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者在手術前需要進行新輔助化療，有助于縮小腫瘤、提高手術的可行性和成功率。其中，大約三分之一患者可以獲得病理完全緩解、生存結局較好。不過，其余三分之二患者仍然殘留病變、復發風險較高。手術后對外周血液進行循環腫瘤DNA（ctDNA）測序和循環腫瘤細胞（CTCs）計數的液體活檢技術可以從分子水平和細胞水平檢測微量殘留病變，有望預測哪些患者可能復發，以便及時采取措施強化治療。
近日，由美國印第安納大學梅爾文布倫西蒙癌癥中心研究人員領導的聯合團隊于JAMA Oncology雜志在線發表了BRE12-158研究預設二次分析報告，探討了早期TNBC患者術前新輔助化療后ctDNA和CTCs與復發和生存結局是否獨立相關。BRE12-158是一項II期隨機對照臨床試驗，旨在評估基因檢測指導的治療策略是否能夠改善早期TNBC患者術前化療后的生存預后。最新分析報告表明，將ctDNA測序和CTCs計數結合起來的新方法可以檢測出女性TNBC患者在新輔助化療后的殘留病變，并預測疾病的復發。
據悉，印第安納大學研究人員曾在2019年12月舉辦的第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上探討了項目部分研究結果，但在最新發表的JAMA Oncology文章中更詳細地分享了這些發現。研究人員強調，由于這種分子和細胞相結合的信號與疾病復發獨立相關，且高于常規臨床指標，因此有望成為未來新輔助研究的重要分層工具。
當前，新輔助化療已經成為TNBC標準治療方案之一。為識別真正能從新輔助化療獲益的患者，這一領域開展了許多療效預測標志物的研究。即使如此，目前仍缺乏用于臨床的特異性預測標志物。此前有關液體活檢微小殘留病灶（MRD）檢測的研究主要集中在循環ctDNA上，包括此前印第安納大學團隊發表的TNBC研究，但在最新文章中，研究團隊表示，因為有證據表明在一些未顯示ctDNA信號的患者中可以檢測到CTCs，因此將CTC作為第二種分析標志物，可以幫助提高捕獲MRD信號的能力。
具體而言，該多中心隨機對照二期臨床研究將196例早期TNBC術前新輔助化療后殘留病變患者196例（平均年齡49.6±11.1歲）隨機分為兩組，一組針對新輔助化療后基因組進行治療，一組根據醫師選擇進行治療。入組時，收集患者血液標本，并基于Foundation Medicine液體活檢方法對142例患者進行ctDNA與生存結局分析；使用基于EpCAM陽性細胞篩選方法對123例患者進行CTCs與生存結局分析。
研究人員在142例患者中檢測到ctDNA，在123例患者中檢測到CTC，并且ctDNA和CTC陽性與較差的無病生存和總生存率顯著相關。在ctDNA與患者預后方面，ctDNA與患者的無遠處轉移生存顯著相關，ctDNA陽性患者的生存預后明顯較差。而在CTC與患者預后方面，盡管CTC陽性的患者預后也較差，但結果未達到統計學差異；不過CTC計數高低與患者預后明顯相關，CTC計數越高，患者的預后越差，差異均有統計學意義。而對于能夠同時獲得ctDNA和CTC分析結果的112例患者，CTC陽性與ctDNA陽性之間無顯著關聯。換句話說，有些患者對一種標志物呈陽性，而對另一種標志物不呈陽性。結果，當同時考慮這兩種標記時，檢測整個人群復發的敏感性最高：單獨使用ctDNA診斷患者MRD的敏感性為79％，單獨使用CTC診斷患者MRD的敏感性為62％，而兩者的聯合敏感性可達90%，ctDNA聯合CTC可以更準確地預示患者的生存結果。與ctDNA+CTC雙陰性患者相比，ctDNA+CTC陽性組患者組的無遠處轉移生存均顯著降低，在第24個月時，無遠處轉移生存率分別為52%和89%。在無病生存和總生存方面也觀察到相似的趨勢。
不過研究團隊也強調，該結果還尚不支持使用液體活檢MRD指導常規臨床實踐，因為目前尚無證據表明早期發現殘留疾病可為治療改變提供信息，從而可真正改善患者預后。但是他們認為這些數據足以支持在新輔助治療后的臨床試驗中立即使用他們的MRD策略，這將有助于進一步收集上述證據。除此之外，PERSEVERE研究將對BRE12-158當前得到的結果繼續進行深入探索：基于ctDNA陽性將三陰性乳腺癌患者分層，并分配患者分別接受與基因組測序結果相匹配的靶向治療。這項研究的結果或將為這部分高復發風險且缺乏治療手段的患者提供個性化治療思路。