隨著精準腫瘤學的進步，對新型靶向藥物、藥物使用以及臨床試驗等研究的加速，使得我們對癌癥及其治療的了解越來越深入，這有助于提高診治效益，改善預后。但目前只有少數癌癥患者能夠從基因組匹配的靶向治療中受益，許多靶基因僅存在于一小部分患者中，這意味著每項臨床研究必須篩選成百上千的患者。傳統的患者入組方式存在篩選期長、入組人群、組織活檢等限制，導至患者的入組率較低。
近日，發表在Nature Medicine上的一項針對多種胃腸道癌癥的最新研究結果顯示，基于ctDNA基因分型可顯著縮短篩選患者入組臨床試驗的時間（11天 vs 33天），提高了試驗入組率（9.5％ vs 4.1％）。除加速癌癥患者入組臨床試驗外，ctDNA基因分型還可發現大量臨床相關基因突變。該研究揭示了ctDNA基因分型可作為加速精準醫學創新的重要工具及提高個別患者的治療效益。
為了評估ctDNA基因分型的效用，在這項新研究中，日本國立癌癥研究中心東病院的研究團隊比較了ctDNA基因分型與組織活檢對中晚期胃腸道癌癥患者的臨床試驗入組情況。該研究團隊分為兩項大型試驗，一項名為SCRUM-Japan GOZILA的試驗使用Guardant360液體活檢來識別患者，另一項GI-SCREEN試驗則使用組織基因分型。
研究發現，與組織基因分型相比，ctDNA基因分型顯著縮短了患者篩選時間（11天 vs 33天），提高了試驗入組率（9.5％ vs 4.1％），且沒有損害治療功效。該研究還描述了約2,000名晚期胃腸道癌癥患者的ctDNA圖譜的克隆結構，加強了許多可靶向致癌驅動因素的相關性，并強調了多種新的驅動因素可作為臨床開發的候選藥物。
文章共同第一作者、日本國立癌癥研究中心東病院Yoshiaki Nakamura表示：“研究數據表明，與使用組織活檢的臨床試驗相比，基于Guardant360的ctDNA檢測進行基因組譜分析具有縮短周轉時間和改善患者入組率的優勢，且不影響試驗效果。”
該研究以GI-SCREEN為基礎，GI-SCREEN是日本國家胃腸道癌癥生物標志物篩選項目。GI-SCREEN試驗入組患者在全身治療之前或治療期間接受組織DNA測序，以參加匹配的治療試驗，但對組織樣本的需求會減慢篩選時間。基于這一研究方法，研究團隊在GOZILA試驗中改用Guardant360檢測ctDNA來篩選符合該試驗條件的患者。
2015年2月~2019年4月，GI-SCREEN招募了5743例晚期胃腸道癌癥患者。2018年1月~2019年8月，GOZILA招募了1787例患者。數據顯示，ctDNA基因分型使得招募患者的相對比例增加了132％，入組率提高了98％。其中，GI- SCREEN每月平均招募4.1名患者，液體活檢試驗組招募8.1名患者。此外，ctDNA基因分型還可將患者從接受研究入選篩查到參加臨床試驗的時間從中位數5.9個月減少到中位數1個月，縮短了83％。同時，從樣本收集到試驗入組的中位時間從20.2個月降至1.1個月。（圖1）
為了評估ctDNA基因分型是否能準確識別出合格患者，研究人員比較了兩種檢測方法篩選出患者的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。組織篩選患者與ctDNA篩選患者表現出相似的ORR（20.0 vs 16.7％；圖2）和PFS（中位，2.4 vs 2.8個月；圖2）。綜上所述，ctDNA基因分型可縮短患者篩選時間并增加試驗入組人數，且不會影響試驗結果。
隨后，研究人員評估了ctDNA基因分型篩選患者的基因組概況，包括結直腸癌（CRC）、胃食管腺癌（GEA）、食道鱗狀細胞癌（ESCC）、胰腺導管腺癌（PDAC）和膽管癌（CCA）患者。總體而言，研究團隊在91.4％（1438 / 1573）的患者中檢出了ctDNA，ESCC和CRC顯示出最高的ctDNA檢測率，分別為99.1%（107/108）和96.0％（628/654），而PDAC和GEA最低，分別為83.4％（304/363）和85.8％（223/260）（圖3）。
Guardant360檢測可分析74個基因，基于此，研究團隊分析了該研究發現的遺傳改變。結果顯示，在入組患者中能夠識別出多種基因突變，尤其是KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA中的突變。此外，研究還確定了ERBB2、FGFR1-2和MET擴增、FGFR2-3、ALK、NTRK1和RET融合以及微衛星不穩定性。
對于ctDNA基因分型試驗組中232位同時具有ctDNA和組織基因分型數據的CRC患者，兩種檢測方法結果在總體上高度一致。ctDNA基因分型可揭示臨床相關的較高頻率的基因突變。
該研究數據表明液體活檢可作為臨床研究中的重要工具，通過縮短篩選時間加快試驗入組，且不會犧牲患者識別質量或以生物標志物為靶標的藥物的療效。此外，該研究補充了在晚期癌癥患者個性化治療護理中常規使用ctDNA檢測的其他研究，并且有可能極大地促進精準醫學創新的發展。
參考資料：
1.Clinical utility of circulating tumor DNA sequencing in advanced gastrointestinal cancer: SCRUM-Japan GI-SCREEN and GOZILA studies. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1063-5
2.Guardant Health Liquid Biopsy Test Improves Gastrointestinal Cancer Clinical Trial Enrollment
https://www.genomeweb.com/cancer/guardant-health-liquid-biopsy-test-improves-gastrointestinal-cancer-clinical-trial-enrollment#.X3_BWp2wOM8