TMBIM1是治療肥胖相關代謝紊亂的潛在分子靶點

　　肥胖的特征是白色脂肪組織 (WAT) 的過度積累，但通過脂肪細胞增生使 WAT 健康擴張可以抵消肥胖的負面代謝影響。因此，鑒定促進增生的新型脂肪生成調節劑可能會導致對肥胖引起的代謝紊亂的有效治療。

　　2021年6月8日，武漢大學李紅良，白蘭及袁玉峰等共同通訊在Cell Metabolism（IF=21.57）在線發表了題為“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocytehyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”的研究論文，該研究通過大規模高通量篩選首次鑒定溶酶體蛋白TMBIM1是一個全新的抑制脂肪生成的關鍵因子，揭示了TMBIM1對脂肪生成和肥胖相關代謝紊亂的關鍵負調控作用，提示TMBIM1是治療肥胖相關代謝紊亂的潛在分子靶點。

　　2021年以來，李紅良團隊已在脂肪和肝臟代謝領域發表了一系列高水平研究成果及綜述：

　　2021年5月28日，李紅良團隊在Circulation Research 發表“Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Cardiac Arrhythmia”，詳細歸納解析了NAFLD作為心律失常危險因素的臨床證據和病理生理機制；

　　2021年5月4日，李紅良團隊在Cell Metabolism 發表“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepaticgluconeogenesis”研究論文，首次發現NLK是肝臟糖異生紊亂的關鍵抑制分子；

　　2021年4月24日，李紅良團隊在Hepatology 發表“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”研究論，首次鑒定出E3泛素連接酶SH3RF2靶向ACLY改善NAFLD進程；

　　2021年4月7日，李紅良團隊在Hepatology 發表“Therapeutic Potential of G Protein‐Coupled Receptors against Nonalcoholic Steatohepatitis”的綜述文章，全面總結了GPCR分子在NASH中的最新研究進展和應用前景；

　　2021年2月，李紅良團隊在Hepatology 正式發表“Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor-Factor 8 Improves Hepatic Steatosis and Inflammation”研究論文，首次揭示了MFGE8通過是NASH的重要負調控分子；

　　2021年1月5日，李紅良團隊在Cell Metabolism 發表“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroidtherapy in patients with COVID-19”研究論文，在全球范圍內首次明確了新冠肺炎治療中糖皮質激素的“使用邊界”；

　　2021年1月，李紅良團隊在Hepatology 正式發表 “Hepatic Regulator of G Protein Signaling 5 Ameliorates NonalcoholicFatty Liver Disease by Suppressing Transforming Growth Factor Beta-ActivatedKinase 1-c-Jun-N-Terminal Kinase/p38 Signaling”研究論文，首次發現RGS5通過靶向TAK1磷酸化，從而顯著改善NASH。

　　肥胖(Obesity)是由白色脂肪組織過度擴增引起的。當營養攝入過剩時，脂肪組織通過脂肪細胞肥大或增生兩種方式擴增。其中，脂肪細胞增生可有效避免病理性脂肪組織重塑，從而維持脂肪組織正常的代謝功能，有利于機體維持代謝平衡。

　　脂肪生成(Adipogenesis) 是脂肪前體細胞特化為脂肪細胞譜系 (即前脂肪細胞)，積累營養并分化為成熟脂肪細胞的過程，是脂肪細胞增生的基礎。目前，脂肪生成機制尚未完全闡明，尤其是對營養過剩引起的體內脂肪生成的研究非常有限。因此，尋找新的脂肪生成調控的關鍵因子有助于為治療肥胖引起的代謝紊亂提供新策略。

　　為了探索新的調控脂肪生成的關鍵因子，該研究利用大規模系統生物學篩選分析小鼠和人的前脂肪細胞分化的組學數據，發現TMBIM1表達在前脂肪細胞分化過程中表達出顯著改變，并在體外發揮顯著抑制脂肪細胞分化的功能。在高脂飲食喂養誘導肥胖模型中，脂肪前體細胞特異性TMBIM1敲除小鼠的附睪脂肪組織表現為脂肪細胞增生并改善肥胖引起的全身代謝紊亂；而脂肪前體細胞特異性TMBIM1轉基因小鼠的附睪脂肪組織表現為脂肪細胞肥大且代謝紊亂進一步惡化。

　　文章模式圖：TMBIM1調控脂肪生成新機制（圖源自Cell Metabolism ）

　　進一步深入分子機制研究闡明，TMBIM1結合并促進E3泛素連接酶NEDD4的自泛素化從而加速其降解，而NEDD4發揮穩定脂肪生成關鍵促進因子PPARγ的作用。因此，TMBIM1通過降低NEDD4介導的PPARγ穩定性而顯著抑制脂肪生成。

　　該研究成果揭示了脂肪前體細胞TMBIM1缺失促進能量過剩誘導的脂肪組織增生并改善肥胖引起的代謝紊亂，為加深脂肪生成調控機制的認識理解提供了潛在分子靶點與新思路。

　　過去十多年來，李紅良團隊對溶酶體調控蛋白在心血管代謝性疾病中的作用和機制進行了系統性研究，包括：首次揭示了TMBIM1在 NAFLD/NASH中的關鍵負調控作用(Nature Medicine.2017；23:742-752.) ；首次揭示了溶酶體代謝途徑在病理性心臟重構中的關鍵作用，證實靶向多泡體（MVB）調控因子TMBIM1是治療病理性心肌肥厚和心力衰竭的有效途徑(Circulation .2018；137:1486-1504.)。李紅良團隊系列研究深入系統闡明了溶酶體及囊泡運輸調控蛋白在心血管代謝疾病中的作用，為NAFLD、NASH和心力衰竭的臨床防治提供了新的認識和治療方案。

　　該研究工作是上述系列科研工作的延續，研究進一步闡明了TMBIM1在脂肪生成和肥胖及其代謝紊亂中的功能與作用機制，為治療肥胖及其相關代謝紊亂提供了新的治療靶點與策略。