Science：合成生物學用于慢性炎癥的精準醫療

　　根據特定疾病的分子標記選擇相應的治療方法和使用劑量是精準醫學的本質，在未來的歲月里這是一個重大的研究計劃。通過Schukur等人本月18日發表在Science上的研究表明在這一領域中，特別是在治療慢性炎癥性疾病方面，提供了一個重大的概念性進展。研究表明，合成生物學可用于生成和選擇性結合細胞因子信號反應的細胞，提供與疾病特性和疾病的活性相關的治療。這樣的結果在治療銀屑病等慢性復發性炎癥性疾病，包括克羅恩病和類風濕性關節炎上，有著廣闊的前景。

　　銀屑病是一種慢性復發性T細胞介導的炎癥性皮膚病。特點是鱗屑狀的紅色斑塊，覆蓋人體表面。這些斑塊是由異常活化的樹突狀細胞產生的細胞因子腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-23（IL-23）觸發的。這些細胞因子促進產生輔助性T細胞17（Th17）細胞，釋放促炎細胞因子IL-17和IL-22，是疾病的發病機制。免疫途徑在銀屑病研究的闡明導致了用生物學方法，瞄準和抑制這些致病因子。生物學方法阻斷TNF，Il-23p40和IL-17的生物制劑是目前用于治療中度至重度銀屑病一部分策略。但它有它的局限性。無論疾病臨床活性如何，給藥方案通常持續很長一段時間。由于目標的細胞因子也參與抗菌防御，這些標準劑量的給藥方案導致感染的風險增加。設計一個靈活的抗炎治療，對應疾病的特定方式緩解和重新開始治療，對于精密醫學仍是一大挑戰。

　　Schukur等人利用合成生物學接受這一挑戰。作者改造人類胚胎腎細胞為細胞因子的“轉換器”細胞，選擇性地檢測銀屑病炎癥生物標志物：腫瘤壞死因子和IL-22的結合。針對這一發現，改造的細胞被激活，釋放細胞因子IL-4和IL-10，抑制炎癥，使銀屑病得到控制。

　　腫瘤壞死因子受體在轉移者細胞的信號傳遞是通過合成核因子啟動子控制IL-22RA亞基的表達，改造工作將其人工耦合到IL-22受體（IL-22R）的信號通路上。因此，當有IL-22的存在的時候，檢測到TNF就啟動了功能性的Il-22R的表達。IL-22R信號通路啟動IL-4和IL-10的表達。因此，TNF和IL-22信號被人為地聯系在一起，實現從一個原來是炎癥的細胞在轉換器細胞中轉化成的抗炎的細胞這樣的轉變。

　　Schukur等人在銀屑病的實驗模型小鼠中檢測了合成細胞因子轉換器細胞的治療潛力。轉化細胞被封裝成一個以海藻酸鈉為基礎的，擁有細胞因子擴散最佳孔徑但缺乏免疫原性的生物材料里。封裝的細胞植入用咪喹莫特處理誘導的銀屑病的小鼠的腹膜。轉換器細胞檢測到產生于銀屑病斑塊的腫瘤壞死因子和IL-22的循環，通過生產IL-4和IL-10減輕疾病嚴重程度。轉化器細胞也能被銀屑病患者與嚴重的皮膚病的血液激活，這表明轉換器細胞在人身上的治療適用性的。有趣的是，在預防性模型中，誘導銀屑病前將轉換器細胞植入小鼠，轉換器細胞有效地抑制了銀屑病的發展。轉換器細胞體現了高度敏感性，它們可以在發展為明顯的皮膚病前檢測到非常低濃度的促炎細胞因子。

　　合成細胞因子轉換器細胞的一個主要優點是，當炎癥是銀屑病來源時，治療是唯一的。事實上，不相關的炎癥過程，包括細菌或病毒感染，由于炎性因子TNF和IL-22不是同時存在的，無法啟動轉換器細胞。只有當該疾病是活躍的時候，轉換器細胞才確保治療。事實上，TNF和IL-22不存在時轉換器的細胞活性被關閉。而添加TNF和IL-22，轉換器的細胞活性可完全恢復。重要的是，低含量的促炎性細胞因子的輸入產生低含量的抗炎細胞因子的輸出，表明轉換器細胞的細胞因子的活性，可以進行微調，根據需要（“點播”）。改造的轉換器細胞也允許抗炎IL-4和IL-10治療劑量的連續給藥。相對于需要每天注射、具有短的半衰期的重組細胞因子，這是一個巨大的優勢。

　　鑒定慢性復發性炎癥性疾病的其他細胞因子組合特征的未來的研究，可能是區別于感染或不相關的炎癥反應的疾病早期活動標記。然而，在合成轉換器細胞可以進入臨床試驗之前，許多重要的問題需要解決的。這包括用于合成轉換器細胞的類型（最有可能是自體細胞），患者特異性反應的異質性、計量、植入的位置和封裝的類型是否要求將其回收。克服這些障礙可能會導致精準醫學的巨大進步，并給銀屑病和其他慢性炎癥性疾病帶來新的治療方法。