Science發文揭示人類早期胚胎組蛋白修飾重編程過程

　　清華大學生命科學學院頡偉課題組與鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞/徐家偉課題組合作，揭示了人類早期發育過程中組蛋白修飾的重編程過程。研究成果以“人類親本-合子轉變中組蛋白修飾的重編程”（Resetting histone modifications during human parental-to-zygotic transition）為題，以研究論文的形式于7月4日在《科學》（Science）上在線發表。

　　表觀遺傳學修飾參與基因表達調控并影響個體發育。在哺乳動物早期胚胎發育過程中，卵細胞受精形成具有全能性的受精卵，并經過細胞分裂與分化形成囊胚，后者包含具有多能性的內細胞團。伴隨著發育的進行，表觀遺傳學修飾經歷了劇烈的重編程。近年來，以小鼠等模式生物為研究模型，DNA甲基化、染色質開放性、染色質高級結構以及組蛋白修飾等表觀遺傳學特征的動態變化過程和規律都逐漸被揭示。以組蛋白修飾為例，之前的研究發現，在小鼠卵細胞發育晚期，組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3會以非經典的形式分布，并能夠通過母源繼承的方式傳遞到胚胎中調控子代的基因表達和發育過程。干擾組蛋白修飾的重編程會造成小鼠發育的缺陷。這些研究表明，經典的表觀修飾能在發育早期以非經典的形式存在并發揮獨特的功能，并對哺乳動物發育至關重要。然而，由于人類卵細胞和早期胚胎樣品的稀缺性，組蛋白修飾的重編程在人類早期胚胎發育過程中是否遵循和小鼠相似的重編程規律、這些重編程對于人類胚胎發育的有怎樣的生物學意義還知之甚少。此外，人類早期胚胎發育的研究對于輔助生殖等臨床應用也有重要的指導意義。

人類早期發育過程中組蛋白修飾的重編程模式

　　頡偉實驗室利用并優化了蛋白與染色質結合位點檢測的新技術CUT&RUN，成功地在少至50細胞的樣品中實現了組蛋白修飾全基因分布的檢測。研究團隊進一步與孫瑩璞/徐家偉課題組合作，在人類發育成熟的卵母細胞和早期胚胎中檢測了H3K4me3，H3K27me3以及H3K27ac的動態變化。研究結果表明，人類早期胚胎發育過程中的組蛋白重編程經歷了和小鼠非常不同的動態變化。

　　前期研究表明，在小鼠中，H3K4me3與H3K27me3均呈現與體細胞不同的非經典的分布規律。而在人類卵細胞中，H3K4me3與H3K27me3均呈現經典的分布模式。在受精后，小鼠中母源H3K27me3能夠傳遞至囊胚，而人類的H3K27me3在合子基因組激活前被大規模地去除，并在基因組激活后重新建立。H3K4me3在合子基因組激活前出現在許多啟動子區域以及基因遠端開放區域，并伴隨著這些區域染色質開放性的建立。研究團隊將這種H3K4me3稱之為預備性的H3K4me3（priming H3K4me3）狀態。在合子基因組激活后，這些區域會轉變為激活或抑制的狀態。研究人員提出了“表觀基因組重啟”模型。這些結果說明人類早期發育中的組蛋白重編程具有高度的物種特異性。研究團隊也研究了人類早期譜系分化過程的表觀遺傳學調控。通過結合染色質圖譜和已發表的單細胞轉錄數據，研究團隊預測了人類早期譜系的關鍵調控因子。

　　有趣的是，研究團隊發現在人類早期胚胎中，相比較滋養外胚層的特異基因，內細胞團（包括上胚層和原始內胚層）的特異基因會更多的被H3K27me3所標記。這說明不同譜系的特異基因在早期發育分化過程中會被抑制性表觀修飾不對稱標記。綜上所述，這些結果揭示了人類早期發育中組蛋白修飾重編程的特殊性以及研究人類早期胚胎發育的重要性。同時，這些結果也為未來進一步理解人類早期胚胎的發育和臨床指導提供了關鍵的數據和線索。

　　鄭州大學第一附屬醫院主任醫師、教授孫瑩璞，清華大學生命科學學院教授頡偉以及鄭州大學第一附屬醫院教授徐家偉為本文通訊作者，夏煒焜（清華大學生命科學CLS博士生）、徐家偉（鄭州大學第一附屬醫院教授）、于廣（清華大學生科院博士生）、姚桂東（鄭州大學第一附屬醫院副研究員）為本文共同第一作者。北京大學前沿交叉學科研究院博士生許鍇、鄭州大學第一附屬醫院助理研究員馬雪山和博士生張楠也在該課題中作出了重要貢獻。合作實驗室還包括清華大學那潔課題組。該課題得到了清華大學實驗動物中心、生物醫學測試中心基因測序平臺以及計算平臺，以及河南省婦產疾病（生殖醫學）臨床研究中心的大力協助和支持。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家自然科學基金委優秀青年基金、國家自然科學基金委杰出青年基金、北京市科委生命科學前沿培育項目，生命科學聯合中心以及美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者（HHMI International Research Scholar）的經費支持。