Science醫學：推動反義寡核苷酸治療的逆襲

　　來自美國加州洛杉磯分校的研究人員發現了一種可使針對杜氏肌營養不良癥(DMD)的反義核苷酸療法變得更為有效的輔助藥物。聯合兩種治療方法將有望顯著減緩這一肌肉消耗性疾病的進展。相關論文發表在12月12日的《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)雜志上。

　　杜氏肌營養不良癥是一種主要影響男孩的遺傳疾病，全球平均每3600名男嬰中就有一人罹患此病。患者在兩三歲時就會出現肌肉無力癥狀，行走困難，一般到十多歲就會徹底喪失行走能力，需要坐輪椅，到二十多歲還可能會因心肌、肺肌無力而死亡。

　　Duchene基因突變是導致DMD發生的病因。Duchene基因定位在X染色體上，對于肌細胞的正常功能至關重要。突變會導致肌細胞膜下抗肌萎縮蛋白(dystrophin)生成障礙，引起肌肉、心臟以及呼吸系統衰退。

　　反義核苷酸技術是將短的DNA或RNA運送至靶組織，通過干擾RNA的加工過程從而達到調整基因表達的一種技術，早期主要是應用于治療惡性腫瘤。近年來基因治療的興起和發展使研究人員開始將基因治療應用于DMD的治療，不少研究者都嘗試將反義核苷酸技術應用到DMD的治療上，通過修補基因剪接體系，敲除突變基因中的一個或多個外顯子，使得細胞機器“跳過”外顯子，糾正受到破壞的讀碼框，從而恢復正常抗肌萎縮蛋白的表達。目前這種療法還沒有被常規性地使用，部分原因是因為它還不夠有效。

　　來自加州大學洛杉磯分校的人類遺傳學教授Stan Nelson，以及微生物學、免疫學和分子遺傳學教授Carrie Miceli希望能夠找到一些能夠使外顯子跳讀藥物變得更有效的分子，從而使得患者能夠生成足夠的抗肌萎縮蛋白，恢復正常的肌肉功能。

　　通過采用一種高通量分子篩查技術，研究人員檢測了數千個小分子，最終發現了一種稱作丹曲林(dantrolene)的藥物。隨后，與加州大學洛杉磯分校的神經病學教授Melissa Spencer合作，他們在一種DMD小鼠模型中對丹曲林聯合反義核苷酸治療進行了測試。結果顯示這種輔助性藥物與反義藥物協作以幫助患者生產抗肌萎縮蛋白――雖然不足以治愈該疾病――但卻足以使其減緩進展成為可能。丹曲林治療過的小鼠要比那些僅由反義藥物治療過的小鼠強健，并能比未經治療的小鼠在一根線上懸吊的時間長出50%。這些療效會可在小鼠身上持續3周。

　　Nelson 說：“由于已獲得美國食品藥物管理局(FDA)的批準，丹曲林是一個非常有吸引力的候選藥物。它在人類中安全應用已有數十年，因此我們無需經歷漫長且昂貴的藥物開發過程。在新研究中，我們發現，這一藥物能夠與當前對DMD男孩進行測試的外顯子跳讀藥物協同發揮作用，對此我們感到非常高興。”