1病例報告
患者,40歲，已婚,G3P,,因2年前宮內宮外復合妊娠，行腹腔鏡下右側輸卵管切除手術后，生產一子,1歲半時發現身材比同齡偏小，于2016年10月11日就診于本院。患者既往因原發性不孕于外院行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)3次，首次胚胎移植失敗,第2次為生化妊娠，第3次為臨床妊娠，但在孕20周時岀現胎死宮內，并于2012年4月引產一死胎。2014年孕婦于本院生殖中心就診，結合當時超聲檢查和內分泌檢査結果,考慮多囊卵巢綜合征(PCOS),其丈夫精液檢査結果提示少精癥和嚴重畸精癥。選擇早卵泡期超長方案+卵胞漿內單精子注射(ICSI)獲卵18枚,后移植2枚D3鮮胚。胚胎移植后12天杳血P-hCG示659U/L。ET后26天超聲檢査示宮內可見一妊娠囊及心管搏動。ET后32天，患者因下腹痛至當地醫院就診，超聲檢查考慮宮內宮外復合妊娠,且宮外(右側輸卵管)孕囊已破裂，遂急診行全身麻醉腹腔鏡下右側輸卵管切除術，手術過程順利。術后行超聲檢査，宮內孕囊未受明顯影響。出院后孕婦出現焦慮情緒，焦慮情緒持續了約一個月。2015年3月21日,患者足月行剖宮產娩一體質量4100g的男活嬰。出生后，患者發現其子身材矮小，且出生后1個月出現吞咽困難,該癥狀于岀生后4個月時好轉，但身材與同齡丿L相比明顯偏小。2016年10月11日，患者帶其子于本院丿閑就診,通過視診發現，患兒前額額部膨隆,雙耳偏彳田立，且中肢骨偏短,通過問診發現患兒的語言和智力發育未見明顯異常。由于患者及其丈夫均為正常表型，因此患者懷疑孕早期全身麻醉腹腔鏡手術與其子岀生后的異常有關。為排除相關隱性基因遺傳病的存在,對患者一家三口行全基因組測序,測序結果高度提示ROR2基因突變是導致患兒發病的原因(見表1)。患兒ROR2基因上721位點突變來源于父親(見圖1),935位點突變來源于母親(見圖2)。
由于患兒父母在R0R2基因的不同位點各帶一個突變,且為雜合子，因此再懷孕與患兒同樣R0R2基因突變的概率為1/4,完全正常的概率為1/4,雜合子的概率為1/2,但也不排除其他基因突變引起患兒發病的可能。因此.考慮到二孩政策的開放.本中心對該家庭建議如下:①剩余胚胎行凍胚移植,若臨床妊娠，于孕16-24周進行羊水穿刺產前診斷。②重新取卵行移植前基因診斷(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)，但費用較高,且成功率約為50%-60%o本例患者已按照倫理委員會方案完成了知情同意，本研究經溫州醫科大學附屬第二醫院研究倫理委員會批準(倫理參考編號:L-2018-30)。
2討論
Robinows綜合征(RS)4種極為罕見的遺傳性疾病,具有常染色體隱性遺傳(RRS)和常染色體顯性遺傳(DRS)兩種遺傳形式。RRS遺傳缺陷基因是位于第9對染色體長臂22位置(9q22)上的ROR2(receptortyrosinekinase-Likeoqjhanreceptor2)基因，而DRS的遺傳機制與WNT5A.DVL1和DVI3的突變相關⑴。在小
鼠的同源基因上可觀察到ROR2基因存在酪氨酸激酶受體作用，這是骨骼生長的關鍵因素⑷。因此臨床表現主要為骨骼發育異常,如肱骨、第一掌骨短,身材矮小，額葉凸出和鼻梁凹陷,且通過RRS遺傳的患者其骨骼畸形程度比通過DRS遺傳的患者更嚴重。文獻報道RS與孕產史無關，其高危因素包括近親婚配,1例患兒其父母為近親婚配,后通過基因檢測其父母雙方均攜帶RS突變基因位點。本例夫妻雙方并非近親婚配，但雙方也均攜帶RS突變基因位點。由于5%-10%的胎兒在胚胎期無法存活，這可能解釋本例患者多次不良妊娠史的原因。
2.1臨床表現①顱頜面部特征:大頭畸形，前額部膨隆，鼻背凹陷低平，鞍鼻畸形,舌系帶短小或舌固連，耳朵低位，耳廓畸形。②骨骼系統特征:肢體中部發育不足，尺、棧骨短，脛腓骨的畸形輕于尺、橈骨畸形。小手畸形，拇指發育不足。肋骨畸形,脊柱椎骨發育不良。③生殖系統特征:男性患者有隱睪癥或陰莖短小等;女性患者通常具有正常的內生殖器，而外生殖器發育異常，包括陰蒂和大陰唇發育不良，其初診主訴可能為下腹疼痛或閉經，臨床上易被誤診為處女膜閉鎖。④心血管系統特征:一部分RS患者同時患有先天性心臟病，包括主動脈狹窄、房室間隔缺損等。本例患兒出生后1個月出現吞咽困難,雖然該癥狀于岀生后4個月好轉，但仍提示可能存在喉軟骨發育不良。通過視診發現，患兒前額額部膨隆，雙耳偏低位，鼻背凹陷低平，為典型的RS面容。患兒生長發育較同齡兒偏慢，中肢骨發育較短，但日常活動并未受到明顯影響。
2.2臨床診斷超聲檢査是明確骨骼畸形存在的方法之一，雖然孕期超聲檢査無法顯示典型的面部特征,但異常的軀干及四肢發育情況可能提示該疾病存在。文獻報道RS的產前診斷可以通過測量長骨的長度和尺骨/肱骨比來預測⑶，然而本例患兒母親在孕期超聲檢查時并未發現明顯異常，提示該疾病通過孕期超聲檢査可能存在較高的漏診率。基因檢測是確診疾病的金標準。本病例使用全基因組測序，能檢測個體基因組中的全部遺傳信息,且準確性高，準確率高達99.99%。
2.3治療與預后RS臨床治療目前主要為對癥治療，文獻報道可通過從下頜骨獲取自體骨塊而非使用異體移植物來進行面部重建，包括鼻子、嘴唇和面頰，有效降低組織與移植物排斥的發生率⑷o對于身材矮小的患者，臨床上可使用生長激素(GH)替代治療，但使用生長激素應慎重，因為理論上GH可能加重脊柱側彎畸形。RS的預后較好,雖然多數患者存在大頭畸形，但80%的患者智力正常E，且男女患者均可有正常的生育功能。本例患兒盡管存在較典型的RS面容，且生長發育偏緩慢，但面部結構并無嚴重畸形且對日常生活無明顯影響,通過問診發現，患兒的語言和智力發育未見明顯異常，在告知患兒父母使用生長激素替代治療可能出現的不良預后，患兒父母目前暫要求隨訪觀察。
2.4潛在醫療糾紛問題在本案例中，患者發現其子出生后吞咽困難及生長發育緩慢，由于其夫妻雙方均為正常表型，患者認為可能是孕早期的全身麻醉下腹腔鏡術影響其子的生長發育，患者在術后曾一度出現焦慮情緒,并提出以下幾點疑問：①宮內宮外復合妊娠早期B超的漏診,是否為臨床醫生疏忽和專業儲備不足？②孕期全身麻醉及手術操作是否會對宮內胎兒日后的發育造成不良影響？針對患者術后的疑問，給予如下解釋和建議:①宮內宮外復合妊娠，在IVF-ET中的發病率為1:3900。其發病機制目前尚不明確,研究顯示控制性超促排卵后高雌激素水平、多囊卵巢、既往異位妊娠史和多次流產史、輸卵管病變等均與異位妊娠的發生率相關⑹。另外,D3胚胎移植比D5囊胚移植增加了宮內宮外復合妊娠風險。本例為PCOS患者，且移植了2枚D3胚胎,均可能為宮內宮外復合妊娠的高危因素。因此.單囊胚移植和無卵巢過度刺激周期移植能降低宮內宮外復合妊娠的發生。超聲檢査理論上被認為是早期診斷宮內宮外復合妊娠最敏感的手段之一,然而實際上在控制性超促排卵和取卵后,很難區分剩余的黃體和異位妊娠囊.一旦超聲檢査宮內可見孕囊，臨床醫生容易忽略合并異位妊娠的可能性。②影像學檢查沒有100%的準確性，且ET后卵巢尚未完全恢復，這增加了宮內宮外復合妊娠的診斷難度。③自然受孕后宮內宮外復合妊娠的發生率極低(1:30000),超聲科醫生診斷時容易忽略。④異位妊娠部位手術成功,宮內胎兒存活，且臨床有報道類似成功妊娠且分娩的病例。文獻報道孕早期將未成熟的大腦暴露在全身麻醉下可能會增加后代注意力缺陷多動障礙的風險，但這種障礙通常是可逆的巾。而另外一項研究認為不良圍產結局與孕婦年齡、手術方式及麻醉相關因素無關，而與手術暴露時長有關⑻，且腹腔鏡手術相比傳統開腹手術有手術時間短、手術創傷小、術后恢復快等優點。⑤即便在孕期沒有任何手術史，也不能排除胎兒的異常發育。⑥因患者有既往不良妊娠史，此次孕期建議行產前診斷，如羊水穿刺等。但考慮到產前診斷的有創性，患者并未行羊水穿刺。我院在對患兒一家三口進行基因檢測后發現兩個親本在R0R2基因中攜帶不同的雜合突變位點，這最終導致其子的隱性基因發病。基因檢測不僅解決了潛在的醫療糾紛,而且還為生育二孩提供指導意見。由于本案例的特殊性，在今后的臨床工作中，為避免再次發生不必要的糾紛，臨床醫生應該:①對移植后2周尤其血B-hCG較高的患者,關注宮內宮外復合妊娠可能。②實施單囊胚移植，避孕多胎或宮內宮外復合妊娠的發生。③對于既往不良妊娠史的女性,建議生育前進行遺傳咨詢。
參考文獻略。