RNA疫苗——新型冠狀病毒疫苗中的領跑者

　　由于發展途徑迅速，有幾個小組已經準備好或接近測試潛在的SARS-CoV-2疫苗

　　開發針對COVID-19的治療方法的競賽正在進行。雖然短期的重點是抗病毒藥物和治療感染者的藥物，但疫苗是最終目標。

　　吉利德的試驗性抗病毒藥物remdesivir正在進行臨床試驗，該藥物模仿腺苷核苷酸并干擾病毒RNA復制。它最初是為了治療埃博拉病毒而研發的，并已在由冠狀病毒引起的中東呼吸綜合征(MERS)和嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的動物模型中顯示出了希望。吉利德的一項試驗有400名參與者，包括接受5天或10天治療的嚴重Covid-19患者。中國也在進行試驗。

　　中國還批準羅氏抗炎抗體Actemra (tocilizumab)用于治療嚴重肺部損傷和白細胞介素6水平高的冠狀病毒患者。

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　　在疫苗方面，RNA疫苗處于領先地位，因為它們特別適合于快速發展。雖然還沒有RNA疫苗獲得批準，但大流行的威脅是加速其進展的巨大動力。2月下旬，生物技術公司Moderna向美國國立衛生研究院(NIH)發送了SARS-CoV-2的mRNA疫苗，用于首次人體臨床試驗。

　　RNA疫苗由信使RNA鏈組成。它們被注射到體內，通常是脂質納米顆粒包裹。它們與細胞融合。一旦進入細胞，RNA序列被核糖體翻譯成蛋白質或蛋白質的一部分。英國倫敦帝國理工學院(Imperial College London)的病毒學家Robin Shattock說："你需要的不是在工廠里生成蛋白質，然后對它們進行提純，而是讓肌肉來完成這項工作，自己制造蛋白質。"

　　RNA可以被大量合成，超過了用活的微生物或重組蛋白生產疫苗的速度。Shattock說："對于傳統疫苗，你可能想要在細胞培養中培養出一種病毒，并產生數百或數千升。RNA是簡單。你可以通過合成過程生產它，這就是為什么它對爆發性病原體特別有吸引力。"

　　沒有經過許可的RNA可以以幾千萬或幾億的劑量生產。但基礎設施需要建設

　　總部位于德國的信使RNA疫苗專業公司CureVac也計劃在初夏開始針對SARS-CoV-2的臨床試驗。第三家公司德國BioNTech表示，它已經開始了一種疫苗的臨床前研究。

　　CureVac在2008年進行了首個mRNA疫苗試驗，并在Tubingen擁有三個生產設施，其中一個可以生產10 g批次的mRNA，足以生產數千劑疫苗。在狂犬病mRNA疫苗的臨床試驗中，該公司發現1？g mRNA足以誘發保護性免疫反應。CureVac的董事長兼聯合創始人Ingmar Hoerr說："在肌肉注射幾天后，你就會看到機體產生足夠的抗體來保護人們免受狂犬病的侵害。"該公司的狂犬病試驗始于2015年，是首個針對傳染病的mRNA疫苗。如果成功，它可能會導致狂犬病疫苗的療程只需要一次或者兩次注射，副作用比目前的選擇更少。

　　CureVac公司表示，到今年夏天，他們可以生產1000萬劑冠狀病毒疫苗。如果我們需要10億劑，這是可能的。Hoerr自信地說。

　　該公司正在測試一種新型冠狀病毒疫苗的10個不同版本。每一種版本都使用未經修飾的RNA序列，但使用各種技巧使RNA更穩定，并調整人的免疫反應。Hoerr說："我們可以在RNA中加入危險信號，這將吸引免疫細胞。"

　　免疫反應

　　研制有效疫苗的關鍵是讓免疫系統將病毒識別為外來病原體。一種方法是樹突狀免疫細胞在其表面表達來自疫苗的抗原蛋白。以蛋白質為基礎的疫苗，細胞吸收蛋白質并將其呈現，而RNA疫苗，則吸收mRNA，然后制造并呈現已編碼的抗原蛋白。美國賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的免疫學家Drew Weissman說，細胞內產生的蛋白質似乎能提供更好的抗原表達。這刺激了T細胞和產生抗體的B細胞，以及長壽命記憶細胞的形成。

　　抗體能很好地阻止病毒感染細胞，而某些T細胞尤其能殺死已經感染的細胞。Hoerr說："如果你想要一種真正有效的病毒疫苗，你必須吸引T細胞。"

　　這是一場比賽，但這是一場對抗病毒的比賽，而不是互相對抗

　　Weissman是mRNA疫苗的先驅之一。大約10年前，他和Katalin Karko開發了Moderna和BioNTech授權的mRNA疫苗技術。Karko現在就職于BioNTech，專注于癌癥和罕見疾病，但仍與Weissman合作研究傳染病。

　　Weissman計劃開始兩種針對HIV的mRNA疫苗的臨床試驗，一種針對流感，另一種針對生殖器皰疹。其中一個公司是BioNTech，其他的由NIH支持。流感疫苗是最先進的。人們希望這將是一種通用的流感疫苗，能夠在流感病毒多年變異時對其產生保護作用，并將至少達到75%的保護作用，而目前的疫苗只能達到30%到40%。

　　疫苗生產線

　　許多BioNTech的RNA候選疫苗都是針對癌癥的。它正在對多種實體腫瘤進行臨床試驗。該公司正在與輝瑞公司就流感疫苗、與比爾及梅林達·蓋茨基金會就艾滋病毒和結核病疫苗開展合作。該公司首席運營官Sean Marett估計，BioNTech的mRNA流感疫苗從病毒序列釋放后可能需要數周時間就能制成并上市，而目前基于蛋白質的疫苗需要5至6個月的時間。他補充道："我們內部確實有一個冠狀病毒臨床前項目。"

　　與此同時，Moderna的產品線還包括寨卡病毒、呼吸道合胞體病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒(Epstein-Barr)病毒和巨細胞病毒的疫苗。它獲得了流行病防備創新聯盟的資助，以推進其新型冠狀病毒疫苗的研制。

　　在帝國理工學院，當中國科學家發布冠狀病毒序列時，Shattock急切地下載了它。他用它來給刺突蛋白的RNA排序。Shattock說："我們在兩周內就完成了RNA疫苗的模板。研制疫苗的正常周期是兩年。"

　　他使用了一種帶有HIV主鏈的假病毒來測試他的RNA序列是否能產生足夠的抗體來阻止病毒的進入。他從老鼠身上開始研究，希望在幾周內得到結果。他解釋說："我們的策略是對所有的突刺蛋白進行編碼，但其他人正在對其中的部分進行編碼。未來幾周，當人們開始從動物模型中獲取數據時，我們將知道哪種策略是最好的。"

　　由于迄今為止大多數RNA疫苗的開發都是針對癌癥和罕見疾病的高利潤個性化治療，因此主要是小劑量的生產。Shattock說，"是經濟因素把它推向了那個方向。目前還沒有獲得許可的RNA以數千萬或數億劑的劑量被制造出來。需要建設基礎設施。COVID-19的爆發可能為這些設施的開發提供刺激。"

　　Shattock推測，兩到三種RNA疫苗最終將被用于針對SARS-CoV-2的大型試驗。他說，這是一場比賽，不過是對抗病毒的比賽，而不是互相對抗。有些人會更快，但我不認為會有很大的差別。可能會有一些罕見的副作用，早期測試不會發現。

　　根據COVID-19的社會影響，監管機構可能不得不考慮一種快速的流程，以便更快地將mRNA疫苗提供給人們。否則，一種疫苗可能在兩年內得不到批準，而mRNA疫苗可能再次靠邊站，等待下一次大爆發。