Nature：這類免疫療法可能是這類癌癥患者的“催命符

　　肝細胞癌(HCC) 是肝癌的主要組織學亞型，占原發性肝癌的90%。這類疾病是全世界癌癥相關死亡率的第三大常見原因。肝移植、肝臟切除等方法僅在早期HCC中發揮作用，而免疫療法則被視為晚期癌癥的治療新希望，然而這種療法在HCC患者中僅顯示出15-30%的應答率。

　　由生物制藥公司諾和諾德的Dominik Pfister領銜在《Nature》發表了一篇題為NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC的文章，揭示了免疫療法在HCC患者中產生不同療效的原因。

　　報告顯示，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或許是部分HCC患者難以從免疫療法中獲益的“元兇”，在這一疾病的影響下，免疫療法不僅沒有使患者腫瘤消退，甚至還造成了腫瘤結節的數量和大小增加，進一步加速了癌癥的發展。

　　非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷，影響了全球超2億人口。NASH是該疾病的一種類型，也是HCC重要的驅動因素。

　　在這項研究中，研究人員用能夠導致進行性肝損傷和NASH的飲食方式喂養小鼠3-12個月。白細胞的單細胞圖譜顯示，NASH小鼠的免疫細胞組成發生改變，CD8+PD1+細胞數量顯著增加。

　　研究人員對可能或已發展為HCC的NASH小鼠開展了靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）的免疫療法，結果不僅所有已發生的腫瘤沒有消退，而且小鼠肝部纖維化更加嚴重，肝腫瘤組織中CD8+/PD1+T細胞數量增加。說明活化的免疫細胞可能并未起到免疫監視的作用，并且顯示出破壞組織的潛能。

　　為了驗證活化的免疫細胞是否會促進NASH-HCC進展，研究人員預先消耗了已形成NASH但未發展為HCC的小鼠的CD8 + T細胞，發現CD8 + T細胞耗竭能夠顯著降低這些小鼠的肝損傷和HCC發生率。如果對NASH小鼠進行抗PD1治療，小鼠的肝損傷情況則會加重，同時與其他細胞相比，小鼠體內肝CD8 + PD1 + T細胞會顯著增加。

　　這些數據表明，CD8 + PD1 + T細胞觸發了NASH小鼠向HCC的轉變，而這種轉變可能是由于腫瘤監測功能受損和T細胞介導的組織損傷增強。這一發現隨后也在人類NASH-HCC患者中得到證實。

　　為了深入了解接受抗PD1治療后NASH免疫監視遭到破壞的情況，研究人員對涉及晚期HCC患者免疫治療的CheckMate-459、IMbrave150和KEYNOTE-240這三項大型隨機對照III期臨床研究進行了薈萃分析，發現免疫療法對非病毒性HCC患者的療效均不佳。

　　最后，研究人員驗證了抗PD-1免疫療法是否僅在由非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）導致的HCC患者中無效或產生負面效果。

　　通過分析接受抗PD-1免疫療法的130位HCC患者（13人患有NAFLD）的數據，研究人員發現NAFLD與HCC患者接受治療后總生存期更短有關，并且這一發現也在另外一項設計118位HCC患者（11人患有NAFLD）的數據中得到證實，說明患有潛在NASH的患者并沒有從檢查點抑制治療中獲益。

　　總之，這項研究表明，免疫治療能夠在病毒性肝癌患者，而不是與非病毒性肝癌患者中發揮更好的功效。這為臨床醫生根據肝損傷和癌癥病因對肝癌患者進行分類治療提供了全面的機制見解和依據，有助于個性化癌癥治療方案的制定和開展。