Nature：新技術有望部分恢復失明者視力

　　童年時，Tami Morehouse的視力就不好，青少年時期，她發現自己的視力進一步變差。她試著閱讀的文字慢慢從紙上消失，最后，所有的東西都褪色成一片灰暗。而罪魁禍首正是雷伯氏先天性黑內障（LCA）—— 一種遺傳性疾病，會使患者視網膜中的光感細胞死亡，當患者30歲或40歲時通常會完全失明。

　　但Morehouse獲得暫時解救。2009年，這位現年44歲來自美國俄亥俄州阿什塔比拉的社會服務人員成為一項LCA開創性基因療法試驗最年長的參與者。現在，她表示，她能夠看到自己孩子的眼睛，黃昏的余暉也比之前更加明亮。

　　Morehouse將這些稱為改變人生的變化，但這些與年輕試驗參與者體驗的變化相比只是次要的。8歲大的Corey Haas在2008年接受了治療，他是該試驗最年輕的參加者。治療后，他從需要白手杖走路，到能夠騎自行車和打壘球。Morehouse常常想，如果自己在Haas的年齡就開始接受治療，那么現在會看到什么。“我出生得有點早了。”她說。

　　2010年世界衛生組織的一份預測報告指出，視覺缺陷影響了全世界約2.85億人，其中約3900萬人被認為失明。約80%的視覺缺陷是可預防或治愈的，包括白內障等可通過手術進行治療的情況——在發展中國家導致了大量失明病例。但視黃醛退化性疾病，例如，增齡性黃斑變性——發達國家居民失明的主要原因，并沒有治療方法。

　　前進一小步

　　在過去7年里，放緩甚至逆轉視黃醛退化性疾病導致的視力喪失的希望不斷增加。基因療法、細胞移植和人造視黃醛等臨床試驗正在進行，并且包括Morehouse和Haas參與的試驗在內的許多研究也產生了令人滿意的結果。生物技術公司正在接受挑戰，并且通過臨床試驗形成了幾種療法。

　　但到目前為止，大部分成功療法無法治療先天性疾病。而且，人們尚不清楚最終會有多少人從中受益以及能夠保持或恢復的視力范圍是多少。“對臨床問題的復雜性的認識在日益增加。”華盛頓大學神經生物學家Thomas Reh說。

　　它似乎是脆弱和復雜的，但眼睛的特性使其成為實驗性療法研究的良好試驗田。與內臟不同，外科醫生能容易地進行手術，并看到器官內部，追蹤治療如何在進行。另外，它還能隔開諸多破壞性炎癥反應。因此，抗盲基金會首席研究官Stephen Rose指出，眼睛是“一個好的試水方法”。

　　自2007年以來，臨床研究人員開始涉足針對LCA等先天性視網膜變性的基因療法。目標是使用一種病毒支持攜帶RPE65基因副本的視網膜細胞，這種基因在LCA2患者身上出現突變。科學家希望活性基因能修復故障細胞，并保持它們的活性，從而保留甚至改善視力。

　　3個不同研究小組的實驗顯示，該過程不僅是安全的，還能提高大多數參與者的視力，最大限度的改善能維持長達7年。位于費城的生物技術公司Spark Therapeutics正在測試針對LCA2的基因療法，它希望能盡早于2016年在美國申請監管批準。

　　但一些研究就這種療法如何工作提出了疑問。3項初始試驗中的1個得出的分析數據發現，盡管參與者的視力得到了改善，他們的光感受器仍然在以同接受治療前相同的速率死亡。該研究的聯合作者、賓夕法尼亞大學視力科學家Artur Cideciyan表示，這些改善可能來自對一些視網膜細胞的拯救。基因治療可能沒有影響更多的功能失調的光感受器，治療后，這些感受器仍在死亡。

　　研究人員觀察到，一些形式的視黃醛退化可能有一個不可逆轉的點。一個可能的原因是，細胞死亡破壞了視黃醛組織的結構，導致了多米諾骨牌般的衰退。Cideciyan認為，在視網膜變性開始后，即便那些用基因療法改善的細胞最終也會死亡，至少在LCA2中是如此。

　　英國倫敦大學學院基因學家Robin Ali則對于這些療法的未來更有信心：之前的動物試驗表明，如果適時適量，基因療法能減緩衰退。“我們仍然處于初始階段。”他說。

　　但是，發現治療的最佳時間仍然是個挑戰。大多數研究人員同意，最好的方法是在患者年輕時就替換有缺陷的基因，在退化開始前，或者至少有更多的視覺細胞存活時。英國牛津大學眼科醫生Robert MacLaren指出，這可能意味著要對視力好的人進行視網膜手術—— 這將是一個困難決定。“風險最大，收獲也最大。”Spark的LCA2 Ⅲ期臨床試驗將對3歲兒童開放。

　　一旦病變到達一個點，很少或沒有可用的光感受器被留下，基因療法可能將沒有幫助。這也是一些研究小組在尋找其他技術的原因，例如以細胞為基礎的療法。

　　再生游戲

　　當談論胚胎干細胞的治療潛力時，人們通常會提到糖尿病和脊髓損傷。但此類細胞的首個臨床試驗實際上是為了治療失明。先進細胞技術公司曾將來源于胚胎干細胞的視網膜色素上皮（RPE）細胞移植入因兩種視網膜變性中的一種導致的視覺喪失的患者眼部。這些試驗始于2011年，研究人員和產業界迫切希望在今年晚些時候知道答案。

　　RPE細胞能支持光感受器的功能，人們希望細胞移植能停止或減緩光感受器的喪失。更換光感受器將能得到更高的回饋，但從干細胞中有效地將其提取出來并接入視網膜卻十分困難。

　　但有誘人的跡象表明。Ali及同事發現，將視桿細胞前體移植入老鼠的眼睛里，它們與視網膜中的其他細胞聯系在一起就能夠恢復視力。他們還發現，視桿細胞能從老鼠的胚胎干細胞中發育出來，并能在視網膜中成熟且與其融為一體。研究人員目前正致力于在動物身上衍生和移植視錐細胞，并開始考慮人體試驗。

　　無論策略如何，干細胞治療面臨一些與基因療法相同的問題：殺死視網膜細胞的疾病過程將在治療后繼續。Ali提到，這對于不太嚴重的失明可能有效，但細胞移植對那些晚期患者將沒有作用。因此，這些患者需要更激進的療法。

　　在醫生首次打開他的仿生學眼球時，Roger Pontz覺得自己就像在做夢：15年里，他第一次將能看到天花板上的光。這位來自密歇根州的56歲洗碗工是90位百眼巨人II號植入物的接受者之一。百眼巨人II號是目前市場上唯一經批準的視網膜假體。一種遺傳性病變——色素性視網膜炎剝奪了Pontz的視力。而現在他不再無意中碰到墻壁，并不用再摸索就抓到冰箱門把手。“它讓生活變得更好。”Pontz說。

　　百眼巨人II號在2013年獲得美國食品藥品監督管理局的批準，用于嚴重色素性視網膜炎。它包含裝有若干小型相機的眼鏡，這些相機能向用戶穿戴的便攜式計算機傳遞視頻數據。過程信號又能通過電纜傳回眼鏡，然后無線傳輸到眼球周圍的接收器。信號最終傳遞到經外科手術植入視網膜頂端的芯片中。之后，芯片會產生電脈沖刺激視網膜中其他的細胞。

　　但這臺售價高達14.4萬美元的設備無法恢復正常視力。“我們試著將失明患者變成擁有低視力的人。”參與該試驗的法國視力研究所主任眼科醫生José-Alain Sahel說。

　　獲得如此多的進步，研究人員對未來十分樂觀。雖然治療只能拯救或復原少量的光感受器，但這也將足夠，Ali說：“你不需要非常多的功能性感光細胞。”這可能無法達到完美視覺，也不會是永久修復，但對接受者而言，任何微小改善都是有意義的。“即使你只能給我5~10年的視力，我也會接受。”Morehouse說。