Nature：建立摧毀突變HIV的免疫軍隊

　　將潛伏的HIV病毒從藏身之處引出，摧毀其對治療最后的頑強抵抗是根除HIV的終極目標，但近期對此做出的一些嘗試均以失敗告終。現在，由約翰霍普金斯大學領導的一項新研究的結果揭示出了背后的原因，并提出了新的策略，這有可能為開發出一種治療性疫苗根除身體中留滯難去的病毒繪制出了一張藍圖。

　　這些發表在1月7日《自然》（Nature）雜志上的研究結果，表明病毒能夠通過突變來讓自己變得難以識別，使得自身即便被引誘出藏身之所也可避免遭到免疫系統的破壞，這阻礙了根除HIV的研究努力。該科研小組還進而成功地培訓了免疫系統，在這樣的突變HIV病毒脫離休眠狀態后來識別、攻擊和抑制它們。

　　在描述他們的“原理論證”研究時，該研究人員稱他們通過訓練一類稱作為殺傷性T細胞的免疫哨崗細胞，來識別及清除能夠逃避免疫監視及免疫系統破壞的HIV感染細胞，控制住了突變HIV。

　　這一策略攻克了HIV最具挑戰性的一個行為——它能夠劫持一類稱作為CD4+ 記憶T細胞的免疫細胞，在感染后不久進入到這些細胞中隱藏起來，靜靜地躺在免疫系統的雷達下，讓抗病毒藥物無法觸及。殺傷這些持續感染的細胞成為了近期許多旨在誘導病毒脫離休眠狀態，永久摧毀病毒的研究努力的焦點。而新研究結果表明，大多數的潛伏病毒并不僅僅是無法觸及，它們還通過遺傳變異逃避了免疫系統的識別即便是逆轉它們的潛伏狀態。

　　該項目的高級研究員、約翰霍普金斯大學醫學院醫學、分子生物學和遺傳學教授Robert Siliciano博士說：“我們的研究結果表明，誘導HIV走出藏身之處只是取得了一半的成功。我們發現這些潛伏病毒攜帶著的一些突變，使得能夠消除HIV的免疫細胞無法看到它，即便是病毒從躲藏處出來，它仍可繼續逃避免疫檢測。”

　　利用深度測序技術來揭示單個感染細胞中的HIV遺傳特征，科學家們分析了25名HIV感染患者的血液樣本，其中10人在早期即感染的3個月內便已開始接受治療，其余人是在三個月之后即HIV感染進入慢性期時開始接受治療。

　　引人注目的是，研究人員報告他們發現在感染的數周或數月內開始抗病毒治療的患者攜帶著的主要是未發生改變的HIV。而那些在晚些時候啟動治療的人，其病毒儲藏庫幾乎完全是由攜帶著所謂逃避突變的HIV所構成，此時病毒蛋白的一些關鍵部分形狀發生了轉變使得它們變得難以識別。所有的病毒和細菌都攜帶著這樣的關鍵蛋白質標識符。免疫系統會將完整的這些標識符認作為是“外源物質”，由此觸動免疫攻擊。而感染后不久HIV可快速改變這些“標記”區域，使得它們不被免疫系統識別。

　　在這項研究中，研究人員發現早期啟動治療的人們似乎阻止了這一突變過程，將病毒或多或少凍結在了它的初始狀態。相比之下，在晚期治療患者的潛伏庫中96%的病毒發生了廣泛改變。Siliciano和同事們報告了一個好消息，他們發現HIV感染細胞保留了小部分原始的完整病毒蛋白——研究人員利用這一特征來測試了解決這一“識別”問題的一種可能的方案。

　　論文的主要作者、約翰霍普金斯大學醫學院博士后研究人員鄧凱（Kai Deng，音譯）博士說：“我們猜測，如果能夠采用某種方法來推動這些殺傷性T細胞識別未改變病毒的微小片段，它們將會殺死整個HIV感染細胞。”

　　就像暴露出偽裝目標的很小一部分，可使得狙擊手能夠突然辨別出隱藏的標記一樣，研究人員將殺傷性T細胞暴露在病毒蛋白未發生改變的組成部分之下。

　　為此，科學家們首次從患者處分離出了殺傷性T細胞，將它們與突變形式的HIV或是包含著實驗室制造的、突變及未突變HIV蛋白組塊的雞尾酒混合。在數天之后，讓每組殺傷性T細胞暴露于從攜帶著逃避突變的患者中取得的HIV感染細胞之下。用突變和非突變HIV混合物預處理的殺傷性T細胞啟動了對患者HIV感染細胞的強烈反應，殺死了61%的感染細胞。相比之下，只用突變HIV進行預處理的殺傷性T細胞顯示微弱的反應和低殺傷率，只破壞了23%的HIV感染細胞。

　　“這就好像是免疫系統喪失了識別和摧毀HIV病毒的能力，而引導殺傷性T細胞識別HIV蛋白不同的未突變部分，可再度喚醒這種自然殺傷本能，”Siliciano說。

　　為了看看這些引導殺傷T細胞能否在實驗皿外發揮作用，研究人員將它們注入到了少數人源化的小鼠體內，相比標準實驗室小鼠，這些工程小鼠其生理學上更接近于人類。每只小鼠均接受了來自HIV感染患者的骨髓，導致人源化的免疫系統，隨后用來自對應患者HIV來感染每只小鼠。所有小鼠均發展為完全型艾滋病。當研究人員給小鼠注入只受到突變病毒蛋白預處理的患者殺傷性T細胞時小鼠死于感染。相比之下，將用突變和非突變HIV混合物預處理的、重新受訓的殺傷性T細胞注入小鼠體內，卻控制住了感染，循環病毒數量急劇下降了1000倍。一些用這種方式處理的小鼠將HIV抑制在檢測水平之下。

　　“我們的研究結果表明，所有旨在根除HIV感染的治療策略，都需要將利用預處理的殺傷性T細胞來識別未突變的HIV納入其中，”鄧凱說。