Nature揭示亨廷頓氏病新病理機制

　　利用轉基因小鼠展開研究，來自約翰霍普金斯大學的神經科學家報告稱，他們確定了罹患亨廷頓氏病的嚙齒類動物和人類大腦紋狀體區域廣泛變性的原因：其喪失了生成半胱氨酸的能力。他們還發現喂給富含半胱氨酸的飲食可以減慢小鼠的疾病進程。半胱氨酸存在于小麥胚芽和乳清蛋白等食物之中。

　　他們的研究結果表明，有必要針對將半胱氨酸補充劑作為亨廷頓氏病患者的一種候選療法開展進一步的調查。

　　紋狀體是人體負責調節心情、運動和認知的大腦結構。在亨廷頓氏病患者中高達90%的紋狀體區域退化。盡管人們早已知道亨廷頓氏病的潛在遺傳突變，引起這種退化的確切病因卻仍然是個謎。

　　在發表于3月26日《自然》(Nature)雜志上的研究報告中，約翰霍普金斯大學醫學院的神經科學教授Solomon Snyder博士領導研究人員，追蹤這一退化過程的根源至缺乏胱硫醚γ裂解酶(CSE)。

　　Snyder 說：“找到一些簡單的機制來解釋疾病中發生的事情(如果有可能的話)，通常是非常困難的。更難的是即使你能夠找到引起組織退化的機制，往往你也拿它沒有辦法。但在這個案例中，你卻可以做些事情。”

　　亨廷頓氏病造成損害是因為異常的DNA編碼生成了谷氨酰胺。健康個體在他們遺傳密碼的這一部分有15-20個DNA“重復”，而亨廷頓氏病基因攜帶者往往有多于36，甚至超過100個的重復。一名攜帶者所生的孩子有50/50的機會遺傳這一疾病，重復數越多，這一無法治愈疾病的發病年齡則越早。

　　Snyder實驗室的分子神經科學家Bindu Diana Paul博士正在研究缺失CSE的小鼠，CSE可幫助生成調節血壓和心臟功能的半胱氨酸和硫化氫。Paul說，當她觀察到突變小鼠的行為非常像亨廷頓氏病的患者時感到大為吃驚。

　　她解釋說，當將正常的小鼠從尾部倒吊起時，它會扭轉身體，試圖去咬觸犯它的人手。但是她的CSE敲除小鼠卻保持相對靜止，將它們的爪子握在一起，她在亨廷頓氏病小鼠中也觀察到過相同的行為。Paul說：“看起來像是有神經缺陷。但過去沒有人關注過大腦中的CSE.”

　　Paul和Snyder開始在小鼠和人類腦組織中監測CSE,發現病變組織中的CSE相當的少。所有人都攜帶著一些由亨廷頓氏病基因生成的正常 huntingtin蛋白，但目前對于這一蛋白的功能仍不清楚。而亨廷頓氏病患者還攜帶著一些突變的huntingtin 的蛋白。Snyder和研究小組看到，突變蛋白將自身附著到負責開啟/關閉CSE基因的一種關鍵蛋白上，最終導致病變嚙齒動物和人類腦組織喪失半胱氨酸。

　　為了了解半胱氨酸喪失是否是導致亨廷頓氏病某些癥狀的直接原因，該研究小組轉向了日常食物中很容易獲得的物質來源，并喂給小鼠富含半胱氨酸的飲食。

　　Paul說，結果是驚人的。當將這些小鼠從尾部倒吊起來時，它們恢復掙扎,只是活力比健康小鼠略差。它們能夠更大力地握緊物體，相比于CSE敲除小鼠它們要經歷更長的時間才會從平衡儀上跌落。它們的平均壽命延長了1-2周。

　　Snyder和Paul說，他們對研究結果抱謹慎的樂觀態度，指出盡管它們為亨廷頓氏病提供了一種可能的療法，很明顯高半胱氨酸飲食只能延緩而不能終止疾病的進程。此外，活體小鼠身上的結果有可能不會發生在人類身上。