Nature子刊：董一洲團隊開發仿生納米顆粒遞送mRNA

　　針對T細胞共刺激受體的抗體目前已被開發用來激活T細胞免疫，并在癌癥免疫治療中應用。然而，腫瘤浸潤性免疫細胞往往缺乏共刺激分子的表達，這可能阻礙抗體介導的免疫治療。

　　癌癥免疫治療包括多種刺激抗腫瘤免疫反應的方法，包括癌癥疫苗，基于細胞的治療，免疫檢查點阻斷，單克隆抗體，基于mRNA的免疫治療和納米顆粒介導的免疫治療。特別是，免疫檢查點抑制劑的使用通過靶向T細胞共抑制途徑（如PD-1和CTLA-4），提高了許多癌癥患者的總體生存率。盡管這些抗體在臨床中經常使用，但有效的患者百分比僅為約25%。因此，迫切需要開發安全有效的腫瘤免疫治療策略。

　　美國俄亥俄州立大學董一洲在 Nature Communications 期刊發表了題為：Biomimetic nanoparticles deliver mRNAs encoding costimulatory receptors and enhance T cell mediated cancer immunotherapy 的研究論文。

　　該研究團隊發現了一種磷脂來源的納米顆粒——PL1，在體內和體外都能有效地將mRNA傳遞到T細胞。在多種腫瘤模型中，PL1-OX40 mRNA與抗OX40抗體的聯合抗腫瘤活性比單獨的抗OX40抗體顯著提高。該治療方法顯著提高了抗PD-1+抗CTLA -4抗體的免疫治療效果。

　　基于T細胞的癌癥免疫治療是一個快速發展的領域。最近，納米技術已經發展到改善T細胞治療，如體外工程T細胞和體內調節T細胞。盡管取得了這些重大進展，一個重要的挑戰仍然存在：在體內刺激原代T細胞的抗腫瘤免疫。

　　在本研究中，為了探索將mRNA傳遞到T細胞的納米顆粒，該研究團隊設計并合成了磷脂和糖脂衍生物（PLs和GLs），并利用這些材料制備了用于mRNA傳遞的仿生納米顆粒。PL1納米顆粒不僅能在體外將共刺激受體mRNA傳遞到T細胞系，還能在體內將共刺激受體mRNA傳遞到腫瘤內的T細胞，為調節T細胞功能提供了有用的傳遞材料。

　　針對共刺激受體的激動性抗體能夠增強抗腫瘤T細胞免疫已經被用于癌癥治療。例如，抗OX40抗體可以激活T細胞，使它們消除腫瘤細胞。然而，在許多腫瘤模型（如B16F10）中，OX40的低表達阻礙了抗OX40抗體的免疫治療效果。

　　本研究使用PL1納米顆粒將OX40 mRNA傳遞到腫瘤浸潤的T細胞中，增加了OX40的表達，從而提高了抗OX40抗體的抗腫瘤效果。在多種腫瘤模型中，與單一抗體相比，PL1-OX40和抗OX40聯合治療顯示出顯著的抗腫瘤活性。在不同的腫瘤模型中，腫瘤微環境中免疫細胞的組成可能導致不同的免疫治療效果。該研究團隊在A20和B16F10腫瘤的CD8+ T細胞中觀察到OX40表達增加。雖然CD4+ T細胞在A20腫瘤中不顯著表達OX40，但CD4+ T細胞的整體缺失通過多種機制影響腫瘤的生長。

　　接下來，該研究團隊繼續在不同的腫瘤模型中研究這種治療的抗腫瘤機制。為了進一步提高PL1-OX40和抗OX40抗體的抗腫瘤活性，該研究團隊在治療方案中加入了抗PD -1和抗CTLA -4抗體。在B16F10腫瘤模型中，這種治療方法大約有50%的治愈率。并且發現這些小鼠對B16F10腫瘤具有抗性。結果表明，該治療方案能有效誘導體內抗腫瘤免疫。

　　TNF受體超家族（TNFRSF）成員CD137和OX40是在T細胞上表達的共刺激受體，在與它們的同源配體相互作用時刺激T細胞增殖和激活T細胞。一些研究報道，CD137和OX40也表達在樹突狀細胞上，這些樹突狀細胞可以與樹突狀細胞的激動性抗體結合，從而增強樹突狀細胞刺激T細胞增殖和產生腫瘤抗原特異性CD8+ T細胞應答的能力。在本研究中，PL1-OX40納米顆粒誘導了OX40在T細胞和樹突狀細胞上的表達。作用機制研究表明，PL1-OX40納米顆粒與激動劑OX40抗體直接刺激T細胞。同時，該方案激活了樹突狀細胞，觸發了隨后對T細胞的刺激。

　　最后，該研究團隊發現該他們的治療策略與多種給藥途徑是兼容的。PL1-OX40與抗OX40抗體聯合治療具有顯著的抗腫瘤活性。更重要的是，在肺轉移模型中，抗PD -1 +抗CTLA -4抗體與PL1-OX40+抗OX40抗體的全身注射降低了腫瘤轉移。這些結果表明，該治療方案在不同的治療情況下具有廣泛的適用性。目前，越來越多的共刺激受體已被廣泛研究其作用機制，如CD28或CD27、GITR和ICOS27。該研究團隊的結果為探索更有效的聯合使用共刺激受體和激動性抗體用于癌癥免疫治療奠定了堅實的基礎。