Nature子刊：液體活檢——為腫瘤免疫治療搭橋

　　作為體外診斷的一個分支， 液體活檢是指一種非侵入式的血液測試，能監測腫瘤或轉移灶釋放到血液的循環腫瘤細胞（CTC）和循環腫瘤DNA（ctDNA）碎片，是檢測腫瘤和癌癥、輔助治療的突破性技術， 目前已逐步進入臨床。液體活檢的優勢在于能解決精準醫療的痛點，通過非侵入性取樣降低活檢危害，而且有效延長患者生存期，具有高性價比。

　　4月6號，發表在國際著名學術期刊《Nature medicine》上的一篇文章對液體活檢在癌癥免疫治療方向的研究進行了富有灼見的點評。該文章主要是對今年2月份由Gros A.等人發表在《Nature medicine》上的一篇關于對黑色素瘤患者外周血中鑒定腫瘤抗原特異性淋巴細胞的研究論文進行評論。

　　人類T細胞可以靶向腫瘤特異性的突變，對癌癥的免疫治療具有非常有吸引力的應用前景，但是以目前的技術來獲得這些T細胞卻仍是一種挑戰。而刊登在《Nature Medicine》上的研究展示了一種可以從黑色素瘤患者外周血中分離出靶向特異腫瘤突變的T細胞的新型方法。

　　人類T細胞具有識別和殺死腫瘤細胞的天然能力，而如今日趨成熟的癌癥免疫治療的目的之一便是增強T細胞的抗腫瘤活性。T細胞可以偵查到異常的腫瘤細胞，它通過一種克隆特異性T細胞受體（T cell receptor，TCR）來掃描主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）上的小肽片段，而這些小肽片段存在于靶向細胞的表面。許多的人類腫瘤具有DNA大量突變的特征，過去多年的研究證實，由突變基因編碼形成的“腫瘤新抗原”正是當前癌癥免疫治療背后的主要驅動力。由于新抗原的表達僅限于腫瘤細胞，因此站在免疫療法開發的角度，如何增強T細胞針對新抗原的特異性活性就非常必要。然而，由于腫瘤細胞突變種類復雜且多樣，表達任何一種新抗原的T細胞數量都會是非常低的，使得如何聚集這些特異性T細胞變得相當困難。

　　為了獲得具有腫瘤新抗原特異性的自體T細胞，科學家嘗試過多種策略，比如直接從患者腫瘤組織分離出小量具有新抗原特異性的T細胞。然而在實際操作中，如何完成一系列分離過程，并獲取擴增這些T細胞所需的新鮮腫瘤組織等都是不易實現的任務。即使在某種情形下得到了符合條件的腫瘤組織，但未必能把同樣的方法推廣到其他的腫瘤類型上。

　　在近日出版的一期《Nature Medicine》中，研究者們發現一種獲得新抗原特異性T細胞的快捷方式，即分離患者外周循環血液中的T細胞。如圖所示，研究人員先利用PD-1標記將患者外周血液中CD8+陽性T細胞分群，PD-1是一種已被活化或耗竭的T細胞表面上表達的生物標志。先前的研究表明，黑色素瘤患者的腫瘤浸潤T細胞（tumor-infiltrating T cells） 高度表達PD-1，而從患者外周血液里面分離出的PD-1陽性T細胞也同樣是具有新抗原特異性的。同時，研究人員已證明，外周血液中PD-1陽性T細胞上表現的腫瘤抗原特異性與腫瘤內部的PD-1+陽性T細胞十分相似。可想而知循環T淋巴細胞中PD-1的表達為腫瘤本身的抗腫瘤淋巴細胞提供了一種有價值的思路（圖1）。值得注意的是，即使在這些分離出的PD-1+陽性T細胞中，也只有一部分是具有腫瘤特異性的，因此還需要對它們進一步純化。對此，研究者建議，可以通過一起共同培養PD-1+／CD8+雙陽性T細胞與表達腫瘤抗原的細胞，然后用篩選被活化細胞的方式以實現該目的。

　　圖1 利用血液進行癌癥免疫治療

　　總之，這項研究為癌癥領域的自體細胞免疫治療方案策略奠定了可行性基礎，將液體活檢與腫瘤免疫療法相結合，液體活檢將為腫瘤免疫治療提供一條非常有用的捷徑。這樣一來，他們為具有廣闊應用潛力的癌癥自體免疫細胞治療新思路打下基礎。