Nature發布大規模癌癥表觀基因組研究成果

　　科學家們鑒別出了有可能生成第4亞型髓母細胞瘤的細胞。新研究發現為這種最常見的腦腫瘤亞型開發出更有效的靶向療法清除了一個障礙。他們的研究結果發布在1月27日的《自然》（Nature）雜志上。

　　圣猶大兒童研究醫院發育神經生物學系的Paul Northcott，德國癌癥研究中心(DKFZ)的Stefan Pfister博士，和Dana-Farber癌癥研究所的James Bradner博士是這篇論文的共同通訊作者。近年這三位研究人員均在癌癥研究中取得了一些極為重要的研究成果。

　　2012年，Pfister和同事們對125組髓母細胞瘤樣本的基因組進行了深度測序分析，揭示出不同患者的髓母細胞瘤基因組具有很大的差異，也鑒別出了一些典型的頻繁基因組變異，并首次發現了髓母細胞瘤中的融合基因。這項重要的研究發布在Nature雜志上。

　　2014年6月，Northcott博士和合作者們深入地研究了137例更具侵襲性的第3亞型和第4亞型髓母細胞瘤病例。他們發現了此前在腦癌中從未觀察到的一種現象。在許多的腫瘤基因組中，有些大片的DNA區域或是被刪除或是發生了復制，或是改變了它們的定向。盡管各不相同，這些結構改變在調查的所有腫瘤中均導致了完全相同的后果：兩個在健康腦組織中失活的癌基因GFI1和GFI1B在這些腫瘤發生了轉錄，由此促成了癌癥形成。這一研究發現發布在 Nature雜志上。

　　2015年，Bradner領導哈佛大學醫學院Dana-Farber癌癥研究所的科學家們發明了一種化學技術，不僅能使腫瘤細胞中的惡意蛋白質失去作用，而且還能像當前所用的藥物那樣摧毀它們。他們的論文發表在Science雜志上。

　　髓母細胞瘤多發生于嬰兒、兒童和成人，它是最常見的兒童腦腫瘤。這一疾病包括生物學和臨床特征不同的4種亞型，第4亞型最常見。在兒童中，大約一半的髓母細胞瘤患者都是第4亞型。

　　來自新研究的數據表明，第4亞型的腫瘤源于發育小腦上菱唇（upper rhomic lip）區域的神經干細胞。小腦是幫助協調運動的腦結構，也是髓母細胞瘤發生之所。

　　研究人員是通過檢測表觀基因組（epigenome）來獲得這一研究發現，以及其他有關推動腫瘤生長的遺傳錯誤的研究結果的。他們采用了分析工具ChiP-seq基于表觀遺傳調控因子的活性來鑒別及追蹤了髓母細胞瘤亞型的差異。這些調控因子包括已知作為主要調控轉錄因子的蛋白。它們與稱作為增強子和超級增強子的DNA序列結合。主要調控轉錄因子和超級增強子協同作用，調控了一些重要基因的表達，例如負責細胞身份的基因。

　　這些以及其他的工具幫助研究人員在28個髓母細胞瘤中鑒別出了3000多個超級增強子，并證實超級增強子的活性隨亞型而異。這些超級增強子開啟了一些已知的癌基因表達，包括與髓母細胞瘤有關的ALK、MYC、SMO 和OTX2基因。

　　了解了這類亞型超級增強子使得研究人員鑒別出了調控它們活性的一些轉錄因子。利用計算方法，研究人員應用這些信息重建出了負責髓母細胞瘤亞型多樣性和特性的轉錄因子網絡，提供了不同髓母細胞瘤亞型調控環境和轉錄輸出的一些前所未知的信息。

　　這種方法幫助發現并確定了Lmx1A是第4亞型腫瘤的一個主要調控轉錄因子，促使鑒別出了第4亞型腫瘤的起源細胞。Lmx1A已知在上菱唇和小腦細胞正常發育中起重要作用。在有無Lmx1A的小鼠中完成的其他研究支持了上菱唇細胞是第4亞型腫瘤可能的來源。

　　Northcott 說：“通過研究表觀基因組，我們還鑒別出了在以往的基因表達和突變研究中未看到的新信號通路和分子依賴性。這些研究結果為患者結局較差的第3和第4亞型開啟了新的治療途徑。”

　　例如，研究人員發現一些調控TGF-β信號通路的增強子活性增高。這一研究發現進一步證實了，這一信號通路有可能驅動了當前預后最差的第3亞型的髓母細胞瘤。TGF-β信號通路調控了細胞生長、死亡和其他的功能，其在癌癥中常常發生混亂，但目前對于它在髓母細胞瘤中的作用卻知之甚少。

　　研究人員分析了代表4個亞型的28個髓母細胞瘤樣本，他們認為這是對單一癌癥類型而言最大規模的表觀遺傳研究，并第一次利用了一大群患者原發腫瘤樣本，而非培育在實驗室中的細胞系。以往的研究表明，細胞系只能有限地用于研究腫瘤表觀基因組。這項研究中采用的三種第3亞型髓母細胞瘤細胞系強化了這一觀點，凸顯出了髓母細胞瘤細胞系與腫瘤樣本之間起作用的表觀遺傳調控因子存在顯著的差異。