Nature丨腦脊液——更適合用于膠質瘤的液體活檢

　　膠質瘤是最常見的顱內惡性腫瘤，占腦腫瘤的40%～50%。它的異質性高，隨著疾病的進展，處于不斷演化中（圖1）【1】。高通量測序技術的發展使得膠質瘤的分子標記物不斷被發現，這奠定了膠質瘤精準分型的基礎，例如彌漫性和間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤突膠質細胞腫瘤及少突星形細胞腫瘤這些具有相似的分子遺傳學特征可歸為一大類【2】。我們知道膠質瘤預后不佳，治療反應低。因此結合基因檢測等技術不僅有助于膠質瘤的分型，也能幫助找出膠質瘤發生發展關鍵的靶點，進而開發出更合適的藥物和療法。

圖1 膠質瘤的演化模型

　　液體活檢（liquid biopsy）是一種快速、簡便、非介入性的癌癥檢測方法。在大多數實體瘤中，血漿可以用于液態活檢【3】。膠質瘤因為血腦屏障的作用導致釋放的DNA不容易在血漿中檢測到。早先報道使用腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF，由脈絡叢產生，在腦室、蛛網膜下腔和脊髓中央管內循環）作為液態活檢標本可檢測出原發腦腫瘤和腦轉移瘤 【4,5】， 但腦脊液檢測出的腫瘤DNA能否真實地反應膠質瘤發生發展中基因組的演進還不清楚。

　　北京時間1月24日，美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心Ingo K. Mellinghoff 和Michael F. Berger團隊在Nature上發表了題為Tracking tumour evolution in glioma through liquid biopsies of cerebrospinal fluid的研究論文，證明了腦脊液（CSF）中腫瘤DNA的序列可以重演出膠質瘤進展過程基因組的演進。這種液體活檢方法是可以反復、動態地監測膠質瘤的變化；因此有望替代腦組織的穿刺活檢，進而幫助膠質瘤患者制定更好的治療方案。

　　研究人員通過腰椎穿刺（lumbar puncture，神經科臨床常用的檢查方法）對85名膠質瘤患者的腦脊液進行了取樣。在近一半（42/85）的患者中檢測到了腫瘤來源DNA，有意思的是它們與腫瘤大小、進展和疾病預后相關；腦脊液中含有循環腫瘤DNA的患者的死亡風險是不含此類DNA的患者的4倍。

　　進一步研究發現，腦脊液中膠質瘤來源DNA序列（n=42）的測序結果與組織活檢（n=553）的非常類似，也包含大量突變。有意思的是，在所有檢出的樣品中均檢測到膠質瘤（膠質瘤的分子生物史演進模型：從啟動生長到最終引起臨床表現分為五個階段【6】）發生早期的突變，如IDH1、IDH2（第一階段：啟動生長期）及1p/19q的聯合缺失（第二階段：癌基因誘導性衰老期）。雖然并不是所有類型的膠質瘤都會將DNA排入到腦脊液，但根據檢測到的DNA仍然可以作為膠質瘤早期診斷的指標。

　　膠質瘤的基因組在疾病發展過程中會不斷演變，監測它的進展要求反復進行組織活檢；因此深入研究腦脊液中腫瘤源性物質（DNA、RNA、蛋白質和代謝物）將有助于膠質瘤的早期診斷和復發監測，從而實現腫瘤治療個體化精準治療。

　　參考文獻：

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　　Siravegna G, Marsoni S, Siena S, Bardelli A: Integrating Liquid Biopsies Into the Management of Cancer. NAT REV CLIN ONCOL 2017, 14,531-548.

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　　Pentsova EI, Shah RH, Tang J, Boire A, You D, Briggs S, Omuro A, Lin X, Fleisher M, Grommes C et al: Evaluating Cancer of the Central Nervous System through Next-Generation Sequencing of Cerebrospinal Fluid. J CLIN ONCOL 2016, 34,2404-2415.

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　　Wang Y, Springer S, Zhang M, McMahon KW, Kinde I, Dobbyn L, Ptak J, Brem H, Chaichana K, Gallia GL et al: Detection of Tumor-Derived DNA in Cerebrospinal Fluid of Patients with Primary Tumors of the Brain and Spinal Cord. Proc Natl Acad Sci U S A 2015, 112,9704-9709.

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　　Barthel FP, Wesseling P, Verhaak R: Reconstructing the Molecular Life History of Gliomas. ACTA NEUROPATHOL 2018, 135,649-670.